Asociación Argentina para el Estudio del Climaterio

Con el aumento de la expectativa de vida, la interacción entre edad y patología se torna importante. Con el envejecimiento se vuelve difícil distinguir salud de enfermedad; esto es particularmente notable en el sistema endocrino, donde la declinación glandular propia del envejecimiento muchas veces resulta en valores hormonales que en personas jóvenes se considerarían subnormales. Asimismo, con la edad y fenómenos asociados aumenta la incidencia de ciertas patologías endocrinas como hipotiroidismo, diabetes mellitus e hipogonadismo y también se agregan factores que dificultan el diagnóstico (Ver Figura 1).
Con la edad se reducen la masa muscular y ósea, y ocurren alteraciones en el equilibrio electrolítico, el metabolismo y en las funciones mentales superiores que podrían relacionarse con la disminución fisiológica de los ejes hormonales. Así, por ejemplo, ocurre decremento de las hormonas que intervienen en mantener la integridad de músculo y hueso (hormona de crecimiento -GH-, factor de crecimiento insulino-símil tipo I -IGF I-, testosterona -To-, estradiol -E2- y vitamina D. Por otra parte, las deficiencias de ciertas hormonas remedan algunos de los cambios corporales observados en la vejez: por ejemplo la bradicardia, constipación, intolerancia al frío, sequedad cutánea e hipercolesterolemia del hipotiroidismo. En los últimos años también cobró importancia la dehidroepiandrosterona - DHEA-, cuyo nivel se correlaciona con la capacidad para las actividades cotidianas, que también decae con la edad, y varios estudios muestran que la función cognitiva mejora con su administración. Prácticamente todos los ejes hormonales sufren modificaciones con el envejecimiento, algunas en más y otras en menos, y no todas de la misma relevancia (Ver Tabla 1).
De esta manera, las terapéuticas de reemplazo hormonal que se han empleado en la práctica en pacientes añosos sin deficiencia patológica son el aporte de hormona de crecimiento, estrógenos, dehidroepiandrosterona y testosterona, que son las que se desarrollarán en detalle.

El eje somatotrófico se estratifica con la producción hipofisaria de hormona de crecimiento (GH) bajo el estímulo de la GHRH (hormona hipotalámica liberadora de GH) y la inhibición de la somatostatina. A su vez, la GH induce en hígado y otros tejidos la producción de factor de crecimiento insulino-símil tipo I (IGF I), que media muchas de las acciones de la GH. Tanto GH como IGF I circulan en parte libres y en parte ligadas a proteínas. Las proteínas ligadoras de IGF I -IGF I- BP tipos 1 a 6- son de crucial importancia, ya que modulan la funcionalidad del eje.
Con edad se reduce la secreción de GH ("somatopausia"), sus pulsos, su respuesta a GHRH, su aumento frente a hipoglucemia por insulina y la IGF I total y la bioactiva, aunque otros autores encuentran incluso aumento de IGF I libre.
La reducción en IGF I no sólo refleja la de GH, sino también la disminución de esteroides sexuales y de la actividad de la insulina, y la malnutrición proteica y de micronutrientes, así como variaciones en las IGF-BPs dependientes de la edad.
El sueño es un estímulo importante de la secreción de GH y en añosos se reduce el sueño de onda lenta (SW) -efecto más notable en hombres que en mujeres-, pero no se sabe si esto influye en la declinación de GH en el envejecimiento. También es posible lo inverso, que la dismución de GH deteriore la calidad del sueño.
El impacto de la disminución de IGF I con la edad se observa a varios niveles: en hueso contribuye a la reducción de la masa ósea con la edad, en músculo podría relacionarse con la disminución de masa y fuerza muscular (IGF I es fundamental en el desarrollo, a nivel cardiovascular se relacionaría con la severidad de la enfermeda ateromatosa y en SNC, podría haber relación entre envejecimiento cerebral y cambios en el sist GH-IGF I.
El tratamiento con GH de ancianos con IGF I plasmática baja por 6 meses, para llevarla a valores normales de un adulto joven, aumentó masa magra (14,4%) y redujo masa grasa (8,8%) pero sin diferencia significativa. Hubo un aumento mínimo de la densidad mineral ósea (1,6%). También mejoró la capacidad de ejercicio y bienestar y mejoró el perfil lipídico en pacientes deficitarios de GH. No obstante, los costos del tratamiento con GH y los riesgos de su uso prolongado (artralgias, edemas, crecimiento acral, aumento del riesgo de neoplasias), hace poco conveniente su empleo en ancianos no deficitarios.

Con la edad disminuye la testosterona, pero no todo hombre añoso se torna hipogonádico. La dehidrotestosteron (DHT, efector de testosterona en algunos tejidos) se reduce, excepto en algunos pacientes con hipertrofia prostática. El estradiol (E2) no cambia, por lo tanto aumenta la relación E2:To; esto explica el aumento de prevalencia de ginecomastia en hombres añosos. Los testículos muestran engrosamiento de la membrana basal, fibrosis peritubular y alteraciones en la espermatogénesis, aunque en parches.
Cuando se correlacionó en hombres añosos la función cognitiva con los niveles endógenos de estradiol y testosterona, se halló que bajos niveles del primero y los moderadamente altos de la segunda predecían una mejor respuesta en varios tests de función cognitiva (correlación positiva de testosterona biodisponible en Blessed items - evalúa control mental y memoria verbal- y tests de reproducción visual inmediato y retardado -evalúan memoria de figuras geométricas; correlación negativa de E2 total con Ensayos B -evalúa entrenamiento visuomotor y atención). Otros autores describen que la To mejora las capacidades espaciales pero perjudica las habilidades verbales. La To también es importante para mantener la fuerza muscular, el hematocrito y la masa ósea.
El tratamiento con To de ancianos con To biodisponible baja mejoró la energía, el sueño y el ánimo. No todos los trabajos están de acuerdo sobre los efectos sobre el hueso (mejoran densidad mineral ósea en jóvenes hipogonádicos pero no tanto en añosos). La administración de To mejora fundamentalmente la fuerza muscular y la sexualidad, pero no de manera tan categórica la composición corporal y el estado nutricional, excepto en estados catabólicos donde puede ser de beneficio. Pero por el contrario, la administración de testosterona puede generar hipertrofia prostática y está contraindicada en el cáncer de próstata, que es andrógeno dependiente. Asimismo, puede ocasionar un perfil lipídico desfavorable (reducción de HDL-colesterol y aumento de LDL-colesterol). Por lo tanto, la administración de testosterona debe restringirse a hombres hipogonádicos y sólo cuando los beneficios superen los riesgos.

En menopausia disminuye el estradiol ( E2) 35 veces, la estrona (E1) 10 veces y la To y la L4 androstenediona (L4) 1,5 veces. La principal fuente de estógenos en la mujer posmenopáusica es la suprarrenal, especialmente por aromatización periférica de L4 a E1. Las gonadotrofinas aumentan al desaparecer el freno estrogénico, especialmente la hormona foliculoestimulante (FSH).
El síntoma climatérico más característico son las tuforadas; se deben a una descarga del sistema nervioso central, y no sólo consisten en la sensación de calor, vasodilatación y diaforesis, sino también en aceleración cardíaca y despertar. Las tuforadas interrumpen el sueño, pero paradójicamente pueden aumentar la profundidad del SW.
Otros cambios importantes de la menopausia son la atrofia urogenital, la osteoporosis, la declinación de las funciones mentales y el aumento del riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares.
Los Eo reducen mortalidad cardiovascular porque aumentan HDL2 y apoproteína AI y AII y por efectos favorables sobre endotelio, prostaglandinas vasculares y acciones antioxidantes. La utilidad de los Eo en la prevención primaria parece ser clara, mientras que en la secindaria ha sido cuestionada recientemente en el estudio HERS.
Los Eo también tienen un rol sobre las funciones cognitivas, la fuerza muscular y masa ósea. Los estudios epidemiológicos y prospectivos avalan dichos efectos. Por ejemplo, en un estudio reciente se describió en mujeres que la administración de Eo en forma temprana luego de menopausia quirúrgica, comparada con controles, mejoró su rendimiento en pruebas de memoria verbal y habilidad constructiva. Incluso se han descrito cambios inducidos por los Eo en el patrón de activación cerebral, evaluados por RMN, durante pruebas de memorización. Sin embargo, otros estudios hallaron, en mujeres añosas, que el desenvolvimiento en diversos tests como el MiniMental, la puntuación se correlacionaba positivamente con los niveles endógenos de To y no con los de Eo. Otros autores encontraron correlaciones, tanto positivas como negativas, entre tests de funciones cognitivas y niveles de estrógenos y testosterona (correlación positiva de estradiol biodisponible con CERAD retardado y de almacenamiento - evalúan memoria verbal de palabras retardado (no inmediato) y aprendizaje previo- y correlación negativa con test de nominación de animales - evalúa fluidez verbal-, reproducción visual - evalúa memoria no verbal-, juicio de orientación lineal - evalúa percepción espacial y panel visual retrospectivo -evalúa atención no verbal; por su lado los niveles de testosterona correlacionaron positivamente con la nominación de animales y la asociación de palabras).
Los resultados acerca de los efectos sobre las funciones cognitivas, humor y flujo sanguíneo cerebral en pacientes con enfermedad de Alzheimer ya establecido son contradictorios.
En resumen, la administración de estrógenos a la mujer posmenopáusica podría proporcionar beneficios a varios niveles - protección cardiovascular y ósea, mejoramiento de las funciones mentales, sensación de bienestar general -, pero su prescripción siempre debe ser contrabalanceada por los riesgos y contraindicaciones y monitorizada de cerca por el médico.

La secreción del principal esteroide en cantidad producido por la suprarrenal, la dehidroepiandrosterona (DHEA) y su derivado DEA-sulfato, se reducen linealmente de los 20 a los 96 años ("adrenopausia"). Esta hormona tiene correlación inversa con la mortalidad, especialmente cardiovascular. La DHEA puede reducir peso sin menor ingesta y mejorar la sensibilidad a la insulina. También se ha descrito acción protectora de tumorogénesis, enfermedades inmunológicas y diabetes. Pero también puede aumentar el riesgo de cáncer de mama, endometrio y próstata.
En el estudio de Rancho Bernardo los niveles endógenos de DHEA-sulfato, pero no los de otras hormonas sexuales, correlacionaron con el humor depresivo en mujeres.
Hay diferencias en los efectos de la DHEA según edad, sexo y dosis. En mujeres premenopáusicas, la administración de DHEA reduce el pool estrogénico y el riesgo de cáncer de mama, en las posmenopáusicas aumenta el pool estrogénico y el riesgo de cáncer de mama, pero a la vez mejora el perfil lipídico, y en hombres aumenta el pool estrogénico, con un mejor perfil lipídico. El efecto adelgazante es más notorio en hombres, y el de mejorar la sensibilidad a la insulina, en mujeres.
La eficacia y los riesgos de administrar DEA son un tema actualmente en controversia. Así, en un trabajo la administración de 50 mg/d de DHEA por 1 año a individuos de 60 a 80 años resultó segura y proporcionó los efectos favorables buscados, sin que su conversión a Ao y Eo fuera significativa; es más, el limitado incremento de E2 en la mujer se consideró beneficioso. Pero otros estudios no hallaron diferencias en los síntomas perimenopáusicos de humor y funciones cognitivas o bienestar entre mujeres que recibían DHEA o placebo. Tal vez las dificultades en la interpretación de los resultados de estos estudios es la gran divergencia en las dosis utilizadas -que oscilan entre 50 mg diarios (similar a la producción fisiológica de un individuo joven) a 1600 mg diarios.
Asimismo, no hay que es desestimar el hecho de los potenciales efectos colaterales y riesgos asociados al uso de DEA, más si se tiene presente el hecho de que se presenta como suplemento dietético, es decir como producto de venta libre, sin uso controlado.

En la vejez ocurren numerosos cambios en los distintos ejes hormonales. Algunos de estos, básicamente deficiencias que ocurren fisiológicamente con la edad avanzada, semejan o producen los síntomas asociados al envejecimiento. Es por ello que su aporte terapéutico puede ser de beneficio (Ver Tabla 2), aunque siempre considerando sus beneficios a la par de sus riesgos.

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Dra. Paula Beatriz Antúnez
I Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, UBA/CIEM
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