Ante todo es importante definir que la salud mental en la menopausia, es una asociación compleja entre trastornos mentales, sobre todo depresión y menopausia y no una simple relación causa efecto (1) Por otro lado, la demencia es un síntoma de enfermedad cerebral, efecto del daño y pérdida de neuronas. El deterioro que ello produce, es habitualmente gradual, progresivo e irreversible. La demencia afecta las funciones mentales, como: memoria, atención, concentración, lenguaje, ( funciones de las que depende la conducta y el pensamiento), entre otras. Estas manifestaciones no son siempre de carácter degenerativo, sino que pueden ser síndromes de diferentes pautas evolutivas. Lo cierto es que habitualmente conducen a la muerte, por complicaciones, como neumonía, por ejemplo.
La edad de presentación está inversamente relacionada con la gravedad, ya que a mayor edad, menor gravedad.
Existen diferentes tipos de demencia, la más común es la Enfermedad de Alzheimer.(EA) (2) Esta representa el 50-70 % de todas las demencias (3).
Es una enfermedad degenerativa, que lenta, progresiva y continuamente, destruye células cerebrales y las sinapsis. Fué descripta por un neurólogo alemán, Alois Alzheimer, en 1904 (4) Las primeras descripciones se basaron en los hallazgos neuropatológicos: la presencia de placas neuríticas y ovillos neurofibrilares y el relato de la sintomatología previa asociada a dichos hallazgos.
La EA afecta, sobre todo, la memoria y actividad mental, produciendo: confusión, cambios de humor y desorientación temporo espacial. Con el tiempo, no reconocen a los miembros de la familia y se hacen totalmente dependientes de "cuidadores"(5)
Los síntomas de comienzo consisten en: pérdida de la memoria y las facultades intelectuales, que progresivamente interfiere en las actividades más comunes, generando, con el tiempo, dependencia hacia los demás.
Podría decirse que es una enfermedad terminal y la causa más común de muerte ocurre por disminución de la capacidad inmunitaria, pérdida de peso y mayor incidencia de enfermedades infecciosas, sobre todo respiratorias. Edad de incidencia:
Afecta a mayores y menores de 65 años, 1 cada 20 mayores de 65 años y uno cada 1000 menores de esa edad. Pero la mayoría de los mayores de 80 años, son mentalmente sanos, por lo tanto, la vejez
no constituye un factor de riesgo por sí mismo, aunque la ateroesclerosis es un factor agravante, al tiempo que la mayor expectativa de vida, aumenta la incidencia.
Afecta por igual a mujeres y hombres. Pero en realidad, son más las mujeres afectadas, tal vez porque tienen mayor expectativa de vida.
El factor genético y la herencia, tienen un rol preponderante en un número muy limitado de familias, donde existe como desorden genético dominante. La mitad de los hijos de padres con EA, la heredan y en esos casos, se expresa entre los 35 a 60 años. No suele ser hereditaria, sin embargo, dos ó más miembros de una familia, pueden padecerla.
La presencia genética del alelo e4 de la apolipoproteína E, , en el cromosoma 19, es responsable de la producción de una proteína, la apolipoproteína E ( ApoE ), de la cual se han descripto 3 tipos, la Apo E4, sería la responsable de la mayor incidencia de EA. De hecho, el 50% de los enfermos de EA, tienen ApoE4 demostrable. Pero, no todos los individuos que la poseen, desarrollan la enfermedad.
La ApoE induce el depósito de placas de ß amiloide en el cerebro de ratas (6)
El depósito de esta proteína amiloide se considera responsable del daño a las células nerviosas cerebrales. La interacción entre ApoE y ß aamiloide es crítica, por la mayor síntesis de ésta y su toxicidad cerebral (Holtzman), por lo tanto, la modificación ó posibilidad de interacción sobre el ß amiloide, podría modificar el curso de la EA.
La droga que logre esta acción modificadora, podría prevenir y/ó revertr la EA :Teoría de la cascada de aposición amiloide ( Holtzman y Paul) (7)
El gen ApoE es un verdadero factor de riesgo genético. La presencia de 2 copias de las variantes de E4, aumentan 10 veces el riesgo: 50% de éstas personas, tienen EA a los 65 años, el 80% a los 85 años y sólo el 10 % no tendrán EA, por lo tanto, seguramente existen otros factores asociados.
La presencia de la variante ApoE2, es protectiva y disminuye el riesgo.
Por otra parte, las neuronas de la base del cerebro, son sensibles a los efectos del Nerve Growth Factor (NGF), cuyo receptor está implicado en la neurodegeneración colinérgica. Por lo tanto, como el sistema colinérgico es afectado tempranamente, en el curso de la EA, el déficit de NGF, podría ser responsable de la pérdida de neuronas colinérgicas.(8)
¿Existen Test predictivos?
No. Se pueden hacer test del gen Apo E4, pero no reviste carácter predictivo..Sólo evidencia mayor riesgo.
Existe una clara relación entre el cromosoma 21 ( similar al que origina el síndrome de Down ) y la EA. La posibilidad de padecerla es mayor en los pacientes con Trisomía del par 21.
La acetilcolina (Ach), es un neurotransmisor deficiente en el cerebro de pacientes con EA, su acción declina con el progreso neurodegenerativo. (9)
La presencia de 1-antiquimotripsina en suero ó líquido cefalo raquídeo (LCR), puede tener cierto valor predictivo.
Las interleukinas 1 y 6, involucradas en las respuestas inflamatorias del tejido cerebral, se encuentran elevadas en el LCR de animales con modelos experimentales de EA.
La proteína TAU, asociada a los microtúbulos neuronales, está elevada en EA, sin embargo, tanbién lo está en individuos sin evidencias post mortem de EA. Su hiperfosforilación lleva a la acumulación en forma de fibrillas helicoidales, que a su vez, llevan a formar ovillos neurofibrilares y muerte neuronal (10) Este hecho, junto al anormal procesamiento de la proteína precursora amiloide, es un rasgo clave de la EA y lleva a la acumulación de placas neuríticas, compuestas de depósitos anormales de ß amiloide y apoptosis neuronal.
Otra proteína, que se cree estaría involucrada en el transporte de hierro a través de las membranas celulares, la melanotransferrina ó proteína P-97, se eleva en EA.
Los traumatismos craneoencefálicos que ocurren, sobre todo alrededor de los 50 años, en pacientes que tienen un gen específico, el apo A4 y con pérdida de conocimiento, tienen mayor riesgo.
Otros factores como la raza, profesión, situación geográfica y socioeconómica, si bien no son determinantes, influyen en su aparición (11) A mayor educación y nivel social, menor incidencia.
La depresión previa, la historia familiar de demencia, la enfermedad tiroidea, como así mismo la exposición prolongada a solventes y aluminio, se consideran factores de riesgo.
.- Diagnóstico:
Es fundamentalmente por eliminación y por un atento y riguroso examen neurológico, mental y tests neuropsicológicos. Según algunos autores, el NPI (Neuropsychiatric Inventory Scale ), puede ser útil para determinar diferencias culturales.(12) La MMSE (Mini Mental State Examination), es útil para demostrar no progresión de pérdida de las funciones cognitivas a 9-12 meses de tratamiento (13) La ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assesment Scale Cognitive Subscale ) permite evaluar la respuesta al tratamiento, aunque es variable, no permite predecir, ni asociar con edad, sexo, peso ó ApoE gen.
El laboratorio puede aportar elementos para diagnósticos diferenciales, pero no es específico.
El diagnóstico por imágenes puede ser útil:
» Resonancia Magnética Nuclear ( RMN ). Permite detectar atrofias selectivas del hipocampo y la amígdala.
» Tomografía Axial Computada ( TAC ), muestra adelgazamiento del espesor cortical.
» Contador tomográfico de Centelleo de Fotones (SPECT), demuestra la disminución del flujo sanguínel cerebral
» Tomografía de emisión de positrones, ( PET), puede detectar pautas de aprovechamiento de la glucosa cerebral.
» Recientemente, un grupo de investigadores de la Universidad de California, descubrió, por casualidad, buscando una sustancia que pudiera usarse para ayudar a detectar proteínas en general, una molécula llamada FDDNP. Esta posee una afinidad específica con las marañas neurofibrilares y las placas beta amiloideas presentes en los cerebros de los pacientes con EA. Luego de su inyección, se realiza un PET, que puede demostrar la función del tejido, mediante la determinación del metabolismo del azúcar para producir energía.Este método permitiría diagnosticar la EA en personas vivas, en estadíos tempranos de la enfermedad y monitorear la respuesta a los distintos tratamientos (14)
.- La EA tiene tres diagnósticos:
Posible : clínico. El deterioro de 2 ó más funciones cognitivas.
Probable : es posible, pero en ausencia de otra enfermedad.
Seguro : identificación de placas neuríticas y ovillos neurofibrilares, por biopsia ó post mortem. El diagnóstico neuropatológico es importante para identificar factores genéticos, en familiares de pacientes con EA, por la necesidad de confirmar el diagnóstico en estudios clínicos y preclínicos y por proveer material humano para estudios genéticos moleculares y bioquímicos.
.- Características clínicas de la EA:
» Pérdida de la memoria. Existen tres tipos de memoria:1- la episódica, pierden la memoria del hecho reciente. 2- la semántica, se pierde el sentido de las palabras. (Es común en todas las personas de diferente idioma) y 3- la conductual, que permite llevar a cabo acciones físicas y mentales. Puede estar intacta, pero la semántica está afectada.
» Apraxia, afasia y agnosia
» Dificultades en la comunicación
» Alteraciones de la personalidad
» Alteraciones de la conducta : deambulación errática, incontinencias esfinterianas, agresividad, desorientación temporoespacial.
Cambios físicos : pérdida de peso, disminución de la masa muscular, úlceras de decúbito, infecciones reiteradas.
.- Fases evolutivas:
1a. Fase: es conciente y por lo tanto estresante. Afecta la memoria, concentración, comunicación, deambulan en forma errática, tienen gustos extravagantes, usan colores fuertes, falta espontaneidad y actividad, la mirada es fija y vacía, con incapacidad de cambiar la posición de los ojos y el pensamiento es abstracto.
2ª. Fase: se intensifican los síntomas. Disminuye la memoria episódica, conductual y semántica, con incapacidad de interpretar los estímulos sensoriales externos, insomnio ó cambios de ritmo del sueño, alucinaciones visuales y auditivas, alteración temporoespacial, disminución de las capacidades motoras finas y la coordinación, menor estabilidad motora y visión doble, cambios bruscos de humor y conducta e incomunicación.
3ª. Fase: demencia severa, infecciones, decúbitos, rigidez.
.- Investigaciones en EA:
» Aluminio: en el agua, antitranspirantes, té, antiácidos, entre otros, no hay evidencias concluyentes de causa-efecto.
» Antiinflamatorios : tiene menor prevalencia en las personas con artritis reumatoidea, tal vez en relación al uso constante de AINES, ello es particularmente válido para el caso del naproxeno, ibuprofeno y aspirinas.
» Genéticas : se trabaja en las anomalías de 4 genes de dos cromosomas, 1-14-19 y 21.
» En una reciente publicación de Newsweek, noviembre de 1999, se menciona el trabajo de un grupo de científicos de la Amgen Company, quienes descubrieron una enzima causante de la placa, la BACE ( B site Amyloid Precursor Proteyne- cleaving enzyme ) y otra, la GACE , ambas críticas en la formación de placas.
» Tabaco : en familias con EA, se observó que el tabaco retrasa su aparición. Sin embargo, el riesgo en grandes fumadores se duplica y los fumadores moderados se comportan como los no fumadores.
» Estrógenos : las usuarias de terapia de reemplazo estrogénico (TRH), en la menopausia, tienen menor riesgo que las no usuarias. Las pacientes con EA, que reciben estrógenos, mejoran la memoria y la atención y al suspender el estrógeno, empeoran rápidamente.
.- Tratamiento:
Las drogas para el tratamiento de la EA, deberían :
1.- Mantener las funciones cognitivas
2.- Retrasar la disminución de las actividades diarias de la vida y disminuír la necesidad de " cuidadores "
3.- Aminorar los síntomas no cognitivos, disminuyendo las hospitalizaciones y/ó reclusiones
4.- Ser fácilmente administrados.
.- Tratamientos disponibles :
» Inhibidores de la acetilcolinesterasa ( AChE Inhibitors ).actúan por reemplazo parcial de la ACh, pero los efectos de esta acción farmacológica son sintomáticos y compensatorios. Pueden aumentar la toxicidad de las fibras de ß amiloide ,"in vitro"(15). También se ha descripto su acción sobre los niveles de Proteína Precursora de formación de ß amiloide (APP), "in vitro"(16)
Sus efectos son dosis dependientes:
Tacrine
Donepezil
Metrifonate
Rivastigmine
Propentofylline
A mayor dosis, se produce un lento aumento de las funciones cognitivas, que alcanza un máximo a los 3 a 6 meses de tratamiento, comparado con placebo. A bajas dosis, los cambios positivos, son menores.(17)(18)(19).Algunos autores encuentran mayores cambios positivos conductuales, como apatía, agitación y alucinaciones, con el uso de tacrine.(20) y algunos estudios abiertos, a largo plazo, con donepezil, sugieren que el beneficio del tratamiento es más largo (1 año) y disminuye, pero mantiene las funciones cognitivas, mejor que en las del grupo placebo.
» Nootrópicos : ejemplo, piracetam.
» Bloqueantes de los canales cálcicos : ejemplo, nimodipina
» Moduladores del glutamato : ejemplo, memantine
» Selegiline
» Estos tratamientos son de uso alternativo, en no respondedores al grupo de AchE Inhibitors.
» Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRIs)
» Inhibidores de la recaptación serotonina- noradrenalina (SNRIs) Disminuyen la agresividad, por ejemplo, el citalopram (21)
» Neurolépticos : Risperidona, haloperidol, thioridazine. La risperidona mejora los síintomas psicóticos, con menos efectos secundarios que el haloperidol.(22)
» Trazodona
» Lorazepam
» Agonistas muscarínicos del receptor 1, como la xanomelina y nicotínicos : se pueden usar asociados a AchE Inhibitors.
» Antioxidantes, como la vitamina E
» AINES e inhibidores de la COX
» Agentes quelantes: desferrioxamina
» Nicotina y agonistas
» Estrógenos.
.- Papel de los Estrógenos en el cerebro postmenopáusico:
Un estudio de Yale, utilizando técnicas de medición de las funciones cerebrales, como la RMN funcional (fMRNI), produce imágenes que indican aumento del flujo sanguíneo y concentración de oxígeno en áreas activas del cerebro, durante tests cognitivos, como pensamiento, lectura ó recordación. Este estudio randomizado, doble ciego, placebo-controlado, en 46mujeres postmenopáusicas, que recibieron 1.25 mg/día de estrógenos equino conjugados (EEC) durante 21 días, versus placebo, demostró que los Estrógenos cambian los patrones de activación celular cerebral, siendo los resultados de los tests, similares a los efectuados en mujeres más jóvenes.
El estudio sugiere una plasticidad en los sistemas de la memoria de las mujeres maduras y que no son inmutables ó inreparables (23)
Tres factores pueden asociarse a la teoría de que los niveles decrecientes de esteroides, tienen un efecto deletéreo sobre las funciones cerebrales:
1.- La asociación de enfermedad coronaria, fractura de cadera y bajo peso, en mujeres con EA.
2.- El riego reducido de eventos coronarios y fractura de cadera en usuarias de estrógenos.
3.- La relación entre bajo peso con niveles bajos de estrógenos.
Desde el primer estudio presentado, en 1994, destacando la reducción de incidencia de EA en usuarias de TRH, varios estudios, estiman una reducción relativa del riesgo del 30% (24) y otros estudios encontraron una reducción del RR del 50%: el Leisure World Cohort Study (25), el Seattle Study (26) , el Manhattan Cohort Study (27) y el Baltimore Longitudinal Study of aging. (28)
.- Conclusiones:
A medida que la población envejece, el crecimiento y la rectangularización de la vida, obliga al médico a tener en cuenta el diagnóstico precoz y las medidas preventivas necesarias para evitar, ó retrasar en lo posible, el deterioro producido por la edad. Si bien la medicina actual se basa en la evidencia científica, la práctica asistencial bien realizada, permitirá identificar factores de riesgo y considerar las posibles alternativas modificables de los mismos.
.- BIBLIOGRAFIA
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Dra. Clelia Magaril
Docente Adscripta Ginecología UBA
Jefa de Climaterio, Hospital del Gobierno de la Ciudad de BsAs "Dr José M Ramos Mejía"
Correo electrónico: styls@ciudad.com.ar
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