Las controversias sobre la ecuación riesgo y beneficio de la combinación estrógeno y progesterona con relación a la prevención cardiovascular y el riesgo de cancer de mama aún persisten hoy en día.
El agregado de progesterona en el tratamiento de reemplazo hormonal (THR) para la protección endometral es bien reconocido. Sin embargo, muchas progesteronas prescriptas tienen efectos opuestos a los beneficios generados por los estrógenos sobre el perfil lipídico ya que la progesterona ha demostrado generar una regulación en menos (down regulation) de los receptores de estrógeno pudiendo interferir con la acción genómica del mismo.
Algunos estudios muestran que las mujeres que utilizan estrógenos solos tienen un riesgo de cáncer de mama de aproximadamente 10% a los 5 años de uso. La pregunta que cabe es si el agregado de progesterona contribuye a incrementar este riesgo; los estudios disponible arrojan diversos resultados, muchos no muestran efectos y otros muestran un incremento con la terapia combinada.
Progesterona: Modo de acción. Clasificación y Actividad
La progesterona es un importante componente en la regulación normal de la función reproductiva, sus efectos son mediados por un receptor intracelular localizado en el núcleo de la célula blanco. Dicho receptor fue descubierto hace aproximadamente 30 años.
El mecanismo de acción de la progesterona es complejo y debemos distinguir la acción directa de la progesterona en los tejidos blanco de su acción indirecta.
En los seres humanos hay 2 tipos de receptores proteicos de progesterona, el PR-A y PR-B, recientemente fue encontrada una tercera forma de activación que sólo parece tener función en el contexto de promotor celular.
Si tiene relevancia clínica que la progesterona disponible o utilizada tenga afinidad por el receptor PR-A o PR-B, aún no está claro. Sin embargo, el desarrollo de nuevas generaciones de progesteronas brindarán un perfil selectivo en su acción permitiendo una mejor elección.
Las progesteronas disponibles actualmente para la prescripción interactúan con los receptores esteroideos incluyendo el receptor androgénico, glucocorticoideo, mineralocorticoideo y estrogénico, de acuerdo a la selectividad de estas moléculas l aprogesterona ejercerá otras acciones además de la actividad progestacional.
Clasificación de las Progesteronas
Las progesteronas sintéticas usadas en la práctica clínica son derivados de la testosterona (derivados de 19- Nortestosterona) o de la Progesterona e Hidroxiprogesterona (derivados de 17-OH progesterona y 19 norprogesterona ).
De los derivados de la 19 Nortestosterona, el grupo estrano incluye la Noretisterona, también llamada Noretindrona, los del grupo gonano incluyen al levonorgestrel y sus derivados, las posteriores incluyen el Desogestrel, derivados del Etonorgestrel, Gestodeno y Norgestimato llamadas de tercera generación. Las de primera generación se refieren al Noretindronel, las de segunda generación incluyen a la Noretindrona y al Levonorgestrel.
Muchas nuevas progesteronas se han sintetizado en ésta década, por ejemplo, el Dienogest es una progesterona híbrida derivada del grupo gonano y la Drosperinona derivada de la espironolactona.
Tanto los derivados de la 19 Nortestosterona como los de la Hidroxiprogesterona son denominados moléculas puras ya que se unen exclusivamente con el receptor de progesterona y no interfieren con otros receptores esteroideos. Esta categoría incluye a la Trimegestona, Acetato de Nomegestrol y la Nesterona, nuevo compuesto con un radical metilo en el C18.
Pequeños cambios en las estructuras inducen considerables diferencias y efectos en las progesteronas:
El agregado de la doble cadena en el C6-7 en la estructura de la Hidroxiprogesterona, y la delección del CH3 en el C19 le confiere al Acetato de Nomegestrol una mayor potencia progestacional en relación al Acetato de Medroxiprogesterona.
En contraste, la Nesterona, otro derivado de la 19 Nortestosterona, sin el radical CH3 en posición del C6 sólo puede ser administrado por vía parenteral, debido a su metabolismo rápido.
Actividad progestacional:
La actividad progestacional es habitualmente testeada usando el índice de McPhail en conejos inmaduros. Usando este test, la Nesterona es la progesterona con mayor potencia progestacional, siendo 10 veces mas potente que el Levonorgestrel y 100 veces mas cuando es suministrado por vía subcutánea.
La Noretisterona, el Acetato de Medroxiprogesterona y la Drosperinona, utilizadas por vía oral son muy potentes pero menos que el Levonorgestrel, mientras que el Acetato de Nomegestrol es cuatro veces mas activo que el Acetato de Medroxiprogesterona.
Actividad Androgénica:
La afinidad de unión de algunas progesteronas con los receptores de estrógenos o andrógenos indican considerables diferencias entre las moléculas.La afinidad por el receptor de andrógenos del Levonorgestrel y el Desogestrel es de 70 y 40% respectivamente en comparación a la testosterona, en contraste la Nesterona muestra poca o ninguna afinidad por dicho receptor.
Experimentos realizados por Bullock y Bardin muestran que con altas dosis de Acetato de Medroxiprogesterona presenta propiedades androgénicas, lo que podría explicar muchos de los efectos en los lípidos encontrados con ésta droga. Duck y col. no encontraron efectos androgénicos con el Acetato de Nomegestrol aún cuamdo se administraba en dosis altas.
Los derivados de la 19 Nortestosterona muestran alguna actividad androgénica pero solo pocos ejercen efectos estrogénicos.
Los derivados de la 17 Hidroxiprogesterona tienen variadas actividades, el Acetato de Ciproterona es un potente antiandrógeno, el Acetato de Nomegestrol tiene un efecto antiandrogénico parcial pero veinte veces menor que la Ciproterona.
La Drosperinona es tiene principalmente un acción antimineralocorticoidea y poca actividad antiandrogenica.
Utilizando el rango de afinidad para el receptor de progesterona y andrógenos Kumar y col. determinaron que la Nesterona posee una alta afinidad por el receptor de progesterona pero baja afinidad por el receptor androgénico mostrando una alta selectividad. Por otra parte, el Desogestrel es muy selectivo en comparación con el Levonorgestrel.
Diferencias Farmacocinéticas:
Otro aspecto a considerar en la evaluación de la acción de las progesteronas es su farmacocinética y su unión a las proteína séricas.
Los compuestos con alta biodisponibilidad utilizados por vía oral son el Gestodeno, Desogestrel y el Acetato de Ciproterona.
La vida media de las progesteronas esta determinada por la unión a las proteínas plasmáticas, la Noretisterona y el Levonorgestrel se unen a la SHBG, siendo la vida media para la Noretisterona de 7 a 8 horas mientras que para el Levonorgestrel es de aproximadamente 26hs. La Ciproterona muestra una vida media de 48hs y el Acetato de Nomegestrol de aproximadamente 50hs.
Si comparamos con la Testosterona, el Levonorgestrel y el Desogestrel muestran una baja afinidad con la SHBG, la Nesterona no se une a la SHBG y su fracción libre sería mayor que los derivados de la 19 Nortestosterona. La biodisponibilidad de la Nesterona por vía oral es sólo del 10% con una vida media muy corta en comparación a las progesteronas que se unen a la SHBG. Sin embargo, una lenta eliminación se observa después del implante subdérmico.
Efectos sobre Lípidos y Lipoproteínas:
Las progesteronas con propiedades androgénicas muestran una leve oposición al incremento del HDL Colesterol generado por los estrógenos mientras que la Progesterona natural y algunos derivados de la 19 Nortestosterona como el Acetato de Nomegestrol no parecen afectar estos parámetros.
En un estudio randomizado, doble ciego se comparó los efectos del Acetato de Nomegestrol con el acetato de Noretisterona en dosis de 5 mg/día, observándose que el incremento de la HDL Colesterol generada por el valerianato de estradiol era parcialmente revertido por la Noretisterona pero no por el Acetato de Nomegestrol.
La importancia de los cambios lipídicos esta siendo cuestionada actualmente siendo el rol protector de la HDL Colesterol de aproximadamente un 30 a un 50%.
Efecto sobre el metabolismo Hidrocarbonado:
Tanto la intolerancia a la Glucosa como la Hiperinsulinemia son bien conocidos como factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular.
Luego de 6 meses de tratamiento con Didrogesterona y Acetato de Nomegestrol no se evidenció cambios significativos en el test de tolerancia a la glucosa como así tampoco en la respuesta insulínica.
En otro estudio realizado por Gosdland y col. donde fueron comparadas 61 mujeres post menopaúsicas medicadas con un esquema de Estrógenos Conjugados Equinos contínuo y Levonorgestrel en dosis de 0.075mg/día durante 12 días versus 17 B Estradiol tramsdérmico contínuo y Noretisterona 0.250mg/día durante 14 días, hallaron que la terapia oral causa un deterioro en el test de tolerancia a la glucosa e incrementa la insulina plasmática, quizás causado por las propiedades andrógenicas del Levonorgestrel. No se produjeron cambios con la terapia transdérmica, a pesar de haber usado un progestágeno con propiedades androgenicas.
Los estudios hechos con terapias combinadas han mostrado diferentes respuestas en el test de tolerancia a la glucosa dependiendo del tipo de progestágeno utilizado, de la vía de administración y de su acción androgénica.
Efectos sobre la Presión Arterial:
La menopausia por sí misma no influye en el aumento de la presión arterial.
La recientemente sintetizada Drosperinona, un potente antimineralocorticoide demostró una disminución de la presión arterial en mujeres jóvenes luego de 6 meses de uso como anticonceptivo en dosis de 3mg.
En otro estudio realizado en mujeres postmenopaúsicas normotensas, utilizando un compuesto combinado contínuo de Estradiol transdérmico y Acetato de Medroxiprogesterona, se observó una reducción de la media tanto sistólica como diastólica.
Riesgo de Cancer de Mama:
Muchos estudios publicados en la dos últimas décadas analizan la relación de la estrogenoterapia y el incremento de riesgo de cáncer de mama. Estudios recientes indican un mayor riesgo en las terapias combinadas. Todos los estudios coinciden en que el uso de THR por más de 5 años muestran un leve incremento del riesgo de cáncer de mama.
While Ross y col. encontraron menor riesgo en las mujeres con esquema combinado contínuo, mientras que Magnusson y col. hallaron resultados opuestos con un esquema secuencial. El estudio sueco utilizó una combinación de Valerato de Estradiol asociado a Levonorgestrel o Noretisterona, el de Ross utilizó Estrogeno Conjugados Equinos y Acetato de Medroxiprogesterona.
Se ha demostrado que el Estradiol utilizado por vía oral se convierte a Estrona, hallándose valores de hasta 466 pg/ml de Estrona en pacientes que utilizaban Estradiol micronizado en dosis de 2 mg/día; por lo tanto el medio estrogénico es mayor en el esquema utilizado por Magnusson en comparación al que utilizó Ross.
Los hallazgos opuestos en ambos estudios de acuerdo a los esquemas utilizados hacen dificultoso llegar a una conclusión.
Las progesteronas prescriptas en hormonoterapia son diferentes de acuerdo al país, en los Estados Unidos la mayor prescripción es el acetato de Medroxiprogesterona mientras que en Europa son preferidas la Progesterona Micronizada, Didrogesterona, Acetato de Clormadinona como derivado de la 17Hidroxiprogesterona y el Acetato de Nomegestrol como derivado de la 19 Norprogesterona.
Los derivados de la Testosterona como la Noretisterona o el Acetato de Noretisterona son también combinaciones prescriptas en hormonoterapia, fundamentalmente en los paises Escandinavos.
Por lo tanto son diversos los compuestos utilizados y la población usuaria de hormonoterapia no es homogenea; además en Europa se utiliza el 17b Estradiol y el Valerato de Estradiol mientras que en los Estados Unidos se utiliza de preferencia los Estrogenos Conjugados Equinos.Las dosis prescriptas también varían entre ambos continentes.
Además la co-prescripción de estrogenos y progesteronas es bastante reciente, el porcentaje de pacientes que recibieron hormonoterapia combinada en los reportes de la década de los ´80 y hasta la mitad de los ´90 es muy baja.
Algunos experimentos recientes han indicado un mayor grado de proliferación en el tejido mamario con la exposición a la progesterona.
Si la hormonoterapia combinada produce proliferación o diferenciación del tejido mamario sigue siendo controvertido.
.- Conclusión:
Los beneficios del agregado de progesterona en la hormonoterapia de remplazo es la protección endometral. Muchos progestágenos con alta potencia androgénica pueden atenuar los beneficios de los estrogenos sobre el perfil lipídico.
Futuros datos serán necesarios para comparar los efectos de los esteroides usados en la práctica clínica que difieren de un país a otro.
.- Bibliografía
1.- Key TJ. Progestins in postmenopausal women: epidemiological data on relationships with endometrial and breast cancer risk. In Sitruk-Ware R, Mishell D, eds. Progestins and antiprogestins in clinical practice. New York: M Dekker, 2000: 279-87.
2.- Schairer C, Lubin j, et al. Menopausal estrogen and estrogen-progestin replacement therapy on breast cancer risk. JAMA 2000; 283: 485-91
3.- Ross RK, Paganni-Hill A, et al. Effect of hormone replacement therapy on breast risk: estrogen versus estrogen plus progestin. J Natl Cancer Inst 2000; 92:328-32
4.- Bjorn I, Boxo M, et al. Negative mood changes during hormone replacemnte therapy: a comparison between two progestogens. Am J Obstet Gynecol 2000; 183:1419-26
5.- Stanten R, Pinkeron J, et al. Risk of breast cancer with progestins in combination with estrogen as hormone replacement therapy. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:16-23
6.- Williams JK, Cline JM, et al. Coadministration of nomegestrol acetate does not diminish the beneficial effects of estradiol on coronary artery dilator responses in non human primates. Am J Obstet Gynecol 1998; 179: 1288-94
Dra. Susana Pilnik
Médica Ginecóloga. Especialista en Endocrinología Ginecológica y de la Reproducción.
Correo electrónico: marinesco@xlnet.com.ar
Nota: Este artículo es una fiel reproducción del que se encuentra en las revistas mencionadas al comienzo del mismo y no incluye ningún comentario personal.
|
