¿QUÉ CARACTERÍSTICAS TIENEN LAS ESTATINAS?

Se denominan comúnmente ESTATINAS a los inhibidores de la enzima Hidroximetilglutaril-Coenzima A-Reductasa (HMG-Co A Reductasa), la cual es el paso tasa-limitante en la síntesis de colesterol hepático.
La mayoría de ellas existen como productos naturales (lactonas) que son prodrogas, sin capacidad de inhibir la HMG-Co A Reductasa, pero que adquieren esta capacidad fácilmente por la acción de esterasas.
Aunque las primeras utilizadas fueron de origen natural, varias de las más recientes son sintéticas, más poderosas y con diferente farmacocinética que sus predecesoras.
Las estatinas fueron todas seleccionadas por su capacidad de dirigirse al hígado y la mayoría son metabolizadas por las enzimas del citocromo P450 hepáticas.
Algunos de los metabolitos así producidos son activos y otros inactivos.

¿CÓMO ACTÚAN LAS ESTATINAS SOBRE EL HUESO?

Las estatinas estimulan el BMP-2. El efecto de las estatinas sobre la actividad de las BMP-2 fue abolido por la adición de mevalonato, sugiriendo que era el resultado de la inhibición de la HMG-Co A reductasa. A su vez, todas las consecuencias de las estatinas sobre formación ósea in vitro pueden ser abolidas por el agregado del noggin, un inhibidor endógeno de los efectos del BMP-2.
Por otra parte, los efectos de las estatinas sobre la formación ósea es impedida en ratones transgénicos, donde el transgen es la subunidad 1B truncada del receptor de BMP ligada al promotor de osteocalcina, el cual no responde al BMP.
Estos datos confirman el rol central del BMP-2 como mediador de los efectos de las estatinas sobre el hueso.

.- FARMACOCINÉTICA DE LAS ESTATINAS

La mayoría de las estatinas son muy liposolubles y entran en las células fácilmente.
Así, la lovastatina, y subsecuentemente otras estatinas lipofílicas, tales como la simvastatina, mevastatina, y fluvastatina fueron registradas como promotoras del incremento del ARN mensajero de BMP-2 y la producción de BMP-2 por las líneas celulares osteoblásticas,
Sin embargo, algunas de las más nuevas estatinas, como la pravastatina y la robuvastatina son hidrosolubles y probablemente dependan de trasportadores específicos de las células hepáticas, para su ingreso al hígado.

.- EFECTOS IN VITRO

Cuando las calotas de ratones fueron incubadas con simvastatina, 1 µmol por siete días, hubo un incremento en el número de osteoblastos y 30% a 50% de incremento en el ancho del hueso adyacente.
Posiblemente como una consecuencia de su acción de incrementar la expresión del BMP-2 en hueso, las estatinas producen efectos biológicos prolongados luego de una exposición corta. Por lo tanto, cuando éstas son utilizadas in vitro, una exposición de solamente 6 horas a una estatina produce un efecto prolongado sobre la formación ósea en cultivos de tejido óseo, el cual es evidente luego de 14 días de un cultivo continuo.
Estos resultados sugieren que una inducción inicial de la BMP-2 dispara una cascada de factores que son responsables de los efectos subsecuentes sobre la formación ósea.

.- ESTUDIOS EN ANIMALES

Similares resultados han sido encontrados por Greg Mundy, de San Antonio, Texas, en ASBMR 2001, en ratas in vivo ooforectomizadas, la lovastatina transdérmica (1 mg/kg/día × 5 días) incrementó el hueso trabecular un 57% y se asoció con un incremento en 150% en la tasa de formación ósea 35 días después. Nuevamente, esto sugiere que una exposición transitoria a la droga conduce a un efecto prolongado.
Se obtuvieron similares, aunque menos marcados efectos de incremento en el volumen óseo tibial, en ambos, ratas intactas y ooforectomizadas al ser tratadas con lovastatina oral, 7 mg/kg/día × 35 días, con un incremento asociado en la tasa de formación ósea y de aposición mineral.
Se demostró que los niveles de estatinas sérica fueron mayores cuando la lovastatina fue aplicada directamente a la piel y por esta vía tuvo mayores efectos esqueléticos que aquellos observados con administración oral. Además, el uso intermitente de estatinas podría ser más efectivo que el uso diario.
La mayoría de las estatinas son extraídas de la circulación por el hígado y están sujetas al metabolismo de primer paso, disminuyendo su biodisponibilidad considerablemente a los sitios no hepáticos.
Además, los efectos de algunas de las estatinas más nuevas, y particularmente la cerivastatina y la atorvastatina, parecen ser mucho más potentes sobre el hueso que los agentes más antiguos, tales como la lovastatina.
Es importante notar que los efectos de las estatinas sobre hueso no tienen un paralelo con los que producen en el hígado. Algunas estatinas son muy efectivas en el hígado, como la pravastatina, pero no tienen ningún efecto sobre el hueso.
La razón casi segura para esto es la baja captación de las estatinas más hidrosolubles por las células óseas y su pobre distribución más allá del hígado a la periferia de donde ellas pueden ser activas en el hueso.
En un estudio realizado por Y Jiang, UCLA, San Francisco, se encontró que la estructura trabecular de 3 dimensiones y la conectividad, medidas por microtomografía computada, mejoró luego de que los roedores fueron tratados por 35 días con simvastatina oral.
Comparados con animales control, el volumen óseo incrementó 81% y la densidad de conectividad incrementó 62% en los animales tratados con simvastatina oral, 10 mg/kg/día, por 35 días.
Algunos, pero no todos, las presentaciones básicas en el ASBMR 2001, confirmaron los impresionantes primeros datos in vitro y en animales presentados por Mundy:
DT Crawford y asociados encontraron que una única inyección de lovastatina (3 mg/kg) directamente en la cavidad de la medula ósea de ratas ooforectomizadas incrementaba el área de hueso cortical (+ 17%), grosor cortical (+ 13%), y el momento de inercia areal axial (+ 29%). Sin embargo, la administración oral de lovastatina no tuvo efecto en los experimentos reportados por Crawford.
En experimentos que fueron muy similares a los que inicialmente fueron realizados por Mundy y colaboradores, CY Li, University of Utah, Salt Lake City, y colegas no fueron capaces de reproducir los efectos anabólicos de la simvastatina oral en ratas ooforectomizadas;la administración de estatinas oral no tuvo efectos sobre la histomorfometría.
Sin embargo, el protocolo de experimento de Li difirió del utilizado por Mundy en que el tratamiento con estatinas no fue comenzado inmediatamente luego de la ooforectomía sino 60 días después.

.- EFECTOS SOBRE LOS ÍNDICES DE REMODELACIÓN ÓSEA

El estudio clínico más importante de ASBMR 2001 fue presentado por F.Cosman, Helen Hayes Hospital, New York. En éste, 14 mujeres posmenopáusicas con osteopenia en la columna (T-Score medio = -1,4) fueron randomizadas para recibir cerivastatina: 0,4 mg por día, o placebo por 12 semanas. El cumplimiento de la medicación fue > 90% durante el estudio. Luego de doce semanas de tratamiento no hubo diferencias en las tasas de formación ósea evaluada por osteocalcina y PICP. Sin embargo, el tratamiento con cerivastatina redujo la niveles de NTx y CTx urinario, ambos marcadores de resorción ósea, en alrededor de 16% (p = 0,04).
Aunque la duración fue corta y el grupo fue pequeño este es el primer estudio controlado por placebo específicamente diseñado para evaluar el turnover óseo con tratamiento con estatinas.
Otros estudios no controlados de estatinas han sido conflictivos; ambos han sido reportados: incremento y disminución de la tasa de formación.

.- CONTROVERSIAS

En un estudio publicado recientemente, se reclutaron 17 pacientes chinos hipercolesterolémicos en una clínica de lípidos en Hong Kong,6 varones y 11 mujeres, de 40 a 79 años sin ingesta previa de estatinas.
Se tomaron muestras de sangre y de orina antes y cuatro semanas luego de comenzar la simvastatina 20 mg por día para: fosfatasa alcalina ósea (precipitación con lectina de gérmen de trigo), total y osteocalcina, D-Piridinolina y NTx (ELISA de dos sitios). Otros marcadores de específicos incluyendo la fosfatasa total, calciuria y fosfaturia, fueron también medidas antes y después de la simvastatina. Las mediciones en orina fueron corregidos por la creatinina urinaria
La osteocalcina se incrementó significativamente después de cuatro semanas de simvastatina mientras que los otros marcadores óseos no fueron significativamente diferentes antes y después de la simvastatina.
Este estudio apoya objetivamente el efecto in vivo de las estatinas para estimular la formación ósea.
Los análisis estadísticos no mostraron significativa diferencia entre los 8 respondedores y los no respondedores en relación a sexo, edad (utilizando 60 años como corte), y cambios en el perfil lipídico antes y luego de la simvastatina.
Un período de tratamiento de cuatro semanas fue elegido a causa de que los estudios animales previos mostraron que una dosis equivalente humana de 5 a 50 mg/kg/día de simvastatina puede obtener 39 al 94% de incremento en el volumen óseo trabecular dentro de 35 días en ratas ooforectomizadas respecto a ratas control.
En este estudio la concentración de osteocalcina sérica incrementó significativamente luego de 4 semanas de tratamiento. Esto sugiere que el posible mecanismo de la simvastatina ejerciendo su estimulación sobre el hueso por inducción primariamente de formación ósea. No hubo cambios significativos en otro marcador de formación ósea, la fosfatasa alcalina ósea. La fosfatasa alcalina ósea y la osteocalcina tampoco mostraron una significativa correlación. Los autores suponen que, aunque la fosfatasa alcalina ósea es un marcador específico de crecimiento óseo, posiblemente representa diferentes fases del crecimiento y diferenciación osteoblásticos con respecto a la de la osteocalcina.
Los cambios insignificantes en los marcadores de resorción ósea a las 4 semanas también sugieren que el cambio de metabolismo óseo causado por la simvastatina es precedido por formación de hueso nuevo con o sin disminución en la resorción ósea.
Además, estos datos sostienen que la simvastatina administrada como una dosis terapéutica en humanos es tan efectiva como la dosis supraterapéutica prescrita a ratas,en estimular la formación de hueso nuevo.
Como la simvastatina selectivamente se localiza en los hepatocitos con menos de 5 % de la dosis dada que alcanza la circulación sistémica, es en realidad sorprendente que tal incremento marcado en la osteocalcina sérica fuera notado en los respondedores.
Estos resultados son interesantes, particularmente cuando se consideran a la luz de nuestros estudios sobre los efectos de las estatinas sobre la formación ósea.
Interesante es que los bisfosfonatos, drogas que inhiben la resorción ósea osteoclástica, y las estatinas, compuestos que aumenta la formación ósea, ambos tienen en la misma vía metabólica.
Mundy examinó los efectos de los más potentes bisfosfonatos aminados sobre la formación ósea in vitro y encontró que en altas concentraciones existe un efecto sobre la formación ósea.
Sin embargo, la acción mayor de estas drogas es sobre la resorción ósea. Por otra parte, tanto Mundy como otros han demostrado que las estatinas pueden inhibir la función osteoclástica, aunque los datos muestran que el efecto mayor de las estatinas es sobre la formación ósea.
Los bisfosfonatos son localizados a los osteoclastos y captados por ellos, lo cual puede explicar por qué sus efectos sobre la vía del mevalonato son más aparentes en los osteoclastos.
Una explicación alternativa es que hay muchas vías colaterales que surgen como ramas de la vía principal del mevalonato, y diferentes compuestos son responsables de los efectos que nosotros vemos sobre los osteoblastos y osteoclastos por inhibición de diferentes enzimas en la vía. Posiblemente el punto más importante es que estos resultados destacan la importancia de la vía del mevalonato sobre la formación ósea.
De ellos sugieren que puede haber otros targets moleculares dentro de la vía que podrían ser targets útiles para el descubrimiento de drogas. Este concepto importante espera posterior evaluación e investigación.

.- ESTUDIOS CLÍNICOS OBSERVACIONALES

Desde el reporte de Mundy, varios grupos de investigación han estudiado los efectos esqueléticos de la estatinas en humanos.
Bauer y Cummings examinaron sus grandes bases de datos en el UCSF para determinar si había alguna asociación previamente no reconocida entre el uso de estatinas y el status esquelético.
Ellos encontraron en el SOF y el FIT que había en realidad una posible relación entre el uso de estatinas, densidad mineral ósea y fracturas subsecuentes, y presentaron los primeros estudios clínicos del uso de estatinas y fracturas en ASBMR 1999.
Aunque no fue estadísticamente significativo, las mujeres ancianas que reportaron el uso de estatinas en los tres estudios prospectivos tenían menores tasas de fracturas de cadera y otras no espinales.
Hay que destacar que el efecto del uso de estatinas sobre la masa ósea en estos 3 estudios fue bastante modesto.
Desde aquellos reportes iniciales, han existido 5 trabajos publicados de estudios observacionales que sugieren un efecto beneficioso en sobre las estatinas, tasas de fractura y densidad mineral ósea.
Wang y colaboradores realizaron un estudio con control de casos del uso de las estatinas y prevalencia de fractura de cadera entre los beneficiarios del Medicaid de New Jersey utilizando una gran base de datos administrativa. Ellos encontraron que las fracturas de cadera eran la mitad de lo esperado entre las utilizadoras de estatinas: (0,5;: CI 0,33; 0,76 ). Ellos fueron capaces de ajustar para otras medicaciones y el estado de salud.
Wang y colaboradores no pudieron ajustar por el peso, el cual pudo haber sido mayor en los utilizadores de estatinas y por lo tanto responsable por lo menos en parte, del efecto protector sobre el riesgo de fracturas.
Hallazgos similares fueron reportados por Chan y asociados en un estudio de población con control de casos de un gran sistema de salud norteamericano. Los registros de farmacia y otros de 928 mujeres de 60 años y más con fracturas documentadas de cadera, húmero, tibia distal, muñeca o vertebrales fueron comparados con los registros de 2747 controles sin fractura.
Luego de ajustar por edad, internaciones, el score de enfermedades crónicas, uso de hipolipemiantes no estatínicos, la mujeres que reportaron el uso de estatinas por lo menos un año antes, tuvieron menos fracturas que aquellas que no reportaron el uso de estatinas (OR: 0,48; CI: 0,27; 0,83).
En contraste, el estudio observacional de la Iniciativa de Salud de las Mujeres, un muy gran estudio de cohorte prospectivo de las mujeres posmenopáusicas norteamericanas, no encontró correlación entre las estatinas y las fracturas.
Luego de ajustar para el peso y otras potenciales confundidores, no se encontró asociación entre el uso de estatinas y fractura de cadera (RH: 0,28,;CI: 0,73; 1,62); fracturas de muñeca o de brazo (RH: 0,85; CI: 0,68 y, de 1,8); u otras fracturas no espinales (RH:1;CI 0,9; 1,12).
Por último, dos estudios con control de casos conflictivos han sido reportados de la base de datos de investigación de la práctica general, una gran base de datos de los médicos generalistas en el Reino Unido:
En el primer reporte, luego de confrontar por edad y ajustado por el BMI, tabaquismo, número de visitas al médico, y uso de corticoides y estrógenos, Meier encontró que el uso de estatinas fue asociado con riesgo reducido de ambos, fractura de cadera (OR: 0,12;CI: 0,4; 0,41) y fracturas no espinales (OR: 0,55; CI: 0,44; 0,69).
Una publicación posterior de un subgrupo mayor de la misma base de datos, no encontró relación significativa entre el uso de estatinas y fracturas (fractura de cadera:OR: 0,59; CI: 0,31; 1,13; fracturas no espinales:OR: 1,1; CI: 0,88; 1, ). Aunque los casos y los controles fueron seleccionados y analizados algo diferentemente, la explicación para estas discordancias en los resultados permanece incierta
La significancia de estos hallazgos en el actual momento de difícil de determinar.
La mayoría de las bases de datos comprenden una mayoría pacientes que han utilizado lovastatina, el más antiguo de las estatinas, y probablemente uno de los menos efectivos sobre hueso cuando se da oralmente.
Los resultados también están diluidos por el uso de pravastatina, el cual ha tenido poco efecto sobre hueso. Como consecuencia, no es claro que estos resultados provean de significativa información sobre el tema de si las estatinas benefician la masa ósea en humanos.
El estudio recientemente publicado de Van Staa y col revisando los datos clínicos publicados, concluyó que la evidencia disponible parece compatible con un efecto protector de las estatinas sobre riesgo de fractura de caderas, pero este hallazgo también podría haber sido causado por un factor confundidor no controlado.
La única manera por la que puede ser evaluado definitivamente es por ensayos controlados randomizados de pacientes que utilicen las dosis apropiadas y los agentes apropiados.

.- DENSITOMETRÍA: ESTUDIOS CLÍNICOS

En ASBMR 2001, DH Solomon, Boston,Massachussetts, comunicó un análisis transversal del uso de estatinas y densidad mineral ósea en más de 400 pacientes derivadas para densitometría en el área de Boston. Luego de ajustar por múltiples factores, la densidad mineral ósea la cadera fue más alta (p = 0,032) entre aquellas que reportaron el uso de estatinas, pero no hubo tal efecto en la columna. El estudio fue limitado por una tasa de enrolamiento relativamente pobre (32%), el cual pudo haber alterado los resultados. Otros estudios han también encontrado que el uso de estatinas se asocia con mayor densidad mineral ósea.
En otro estudio publicado recientemente, con el objeto de determinar si las estatinas disminuyen el riesgo de fracturas y evaluar la asociación entre el uso de estatinas y la densidad mineral ósea en las mujeres australianas, se consideró la población del estudio Geelong de osteoporosis del sudeste de Australia. De 1375 mujeres de entre 50 y 95 años se evaluó el uso actual de estatinas en 573 mujeres con fracturas incidentales no patológicas en una muestra estratificada por edad y de 802 mujeres sin fracturas incidentales.
Se registró la duración del uso, pero no la dosis de estatinas. También se registró la ingesta de calcio, hábitos de vida y el peso. Se realizó densidad mineral ósea por un equipo Lunar en columna y cadera a toda la población. El tiempo medio entre el elemento de fractura y evaluación fue de 59 días
Hubo 16 utilizadoras de estatinas en el grupo de fracturas y 53 en el grupo no fracturadas. No hubo diferencia en la distribución de fracturas por sitio.
No hubo diferencia entre las utilizadoras de estatinas y las no utilizadoras en edad, peso, altura o ingesta de calcio dietario o en la proporción de sujetos que consumían alcohol o eran fumadores de cigarrillos (actuales o alguna vez), actividad o uso de tratamiento hormonal de reemplazo, glucocorticoides o calcio y o vitamina D. (p > 0,05).
Entre las utilizadoras de estatinas, la duración de exposición no fue significativamente diferente entre el grupo de fractura y no fractura (media,3 vs. 2 años; p = 0,3).
En un análisis de univarianza, el uso de estatinas fue asociado con 60% de reducción en al riesgo de fractura. El efecto fue no enteramente explicado por la densidad mineral ósea y ajustando por los confundidores potenciales individuales tuvo poco efecto en la relación odds para fracturas.
Luego de ajustar para la edad, peso y status de fractura, el uso de estatinas fue asociado con 13% mayor densidad mineral ósea en el cuello femoral (p = 0,08).
El uso de estatinas permaneció en el modelo con sólo cambios menores al coeficiente luego de la adición de potenciales confundidores incluyendo tabaquismo (actual o alguna vez), uso de reemplazo hormonal, uso de calcio y/o vitamina D y niveles de actividad para modelo de regresión.
Hubo un patrón de mayor densidad mineral ósea en los otros sitios entre los utilizadoras de estatinas; sin embargo la diferencias ajustadas no lograron significancia.
Así, el pequeño número de utilizadoras de estatinas puede haber limitado la potencia para detectar diferencias en la densidad mineral ósea en la columna y cuerpo entero.
No hubo efecto de la duración de la exposición sólo densidad mineral ósea.
El estudio confirma las observaciones de que el uso de estatinas se asocia con una reducción del riesgo de fracturas.
La reducción del riesgo no es explicada por los efectos de la densidad mineral ósea como es indicado por el pequeño cambio en la relación odds luego de ajustar por densitometría.
Aunque hubo diferencias en las exposiciones a otras medicaciones y factores del estilo de vida, estos confundidores potenciales no tuvieron impacto sobre la relación odd para fracturas.
Además del uso de estatinas, las mediciones de densidad mineral ósea fueron obtenidos para casos de fractura y no fractura, haciendo este estudio único.
El efecto del uso estatinas sobre la densidad mineral ósea fue pequeña luego de ajustar para edad y el peso. Las utilizadoras de estatinas tendieron a ser más jóvenes y más pesadas dentro de la cohorte de fracturas, mientras que un patrón inverso ocurre para la edad en el grupo sin fracturas.
El 60% de reducción en el riesgo de fractura asociada con el uso de estatinas es compatible con otros estudios con control de casos en diferentes poblaciones. Una excepción a este hallazgo reporta ningún efecto de pravastatina sobre la frecuencia de fracturas. En contraste a otras estatinas, la pravastatina no induce la proteína morfogenética ósea en células de osteosarcoma humano, lo cual puede explicar el hallazgo negativo.
La aparente, sustancial diferencia relacionada con estatinas en la densidad mineral ósea reportada recientemente sugiere que las reducciones en al riesgo de fractura podrían operar enteramente través de incrementos en la densidad mineral ósea.
Sin embargo, los resultados de nuestro estudio sugieren que los incrementos de la densidad mineral ósea asociada con estatinas pueden ser demasiado pequeños para dar cuenta de la reducción observada en el riesgo de fractura. Además, la reducción de riesgo fractura conferida por el ajuste de la relación odd para densitometría ósea sostiene esta idea.
A menos que sea confundido por factores no reconocidos, el uso de estatinas se asocia con una sustancial protección contra fracturas, pero los mecanismos de acción permanecen poco claros.
Aún con un poder incrementado para detectar pequeños cambios en la densidad mineral ósea, la tecnología de densitometría es limitada a su capacidad para detectar cambios en las superficies óseas que podrían proteger contra fracturas. Los estudios enfocados a los efectos de las estatinas sobre arquitectura ósea por histomorfometría o técnicas no invasivas son necesarios para la clarificar el mecanismo acción.

.- RECOMENDACIONES:

Los estudios contolados randomizados multicéntricos han claramente documentado su efecto beneficioso sobre el perfil lipídico sérico para la prevención de la enfermedad coronaria.
Sería de suma importancia demostrar la potencial ventaja adicional del uso de estatinas como tratamiento de la dislipemia dirigida a la población anciana, que está también en riesgo de fracturas osteoporóticas.
Sin embargo, por razones no claras, las recientes estudios básicos y clínicos no han sido consistentemente positivos. En los estudios in vitro inequívocamente muestran que las estatinas afectan el metabolismo óseo a través de sus efectos sobre la vía del mevalonato.
La mayoría, pero no todos, los estudios animales demuestran que las estatinas tienen efectos beneficiosos sobre la masa ósea y la histomorfometría.
Resultados diferentes posiblemente reflejan compuestos diferentes, distintos diseños de estudio, y modelos animales. Comparados con la administración oral, la administración trasdérmica e intermitente de estatinas podría resultar en efectos óseos sustancialmente mayores.
Los estudios clínicos continúan siendo conflictivos, aunque generalmente positivos, con respecto a pequeños efectos beneficiosos sobre la masa ósea
Hasta que los estudios adicionales aclaren el mecanismo de acción y la vía óptima de administración y su dosis, los médicos no deberían asumir que las estatinas clínicamente disponibles tengan beneficios significativos para los pacientes con osteoporosis.

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Dr. Rodolfo Guelman
Sección Endocrinología - Hospital Italiano
Correo electrónico: rguelman@lq.com.ar

Nota: Este artículo es una fiel reproducción de la enviada por el autor.