Introducción
Los efectos de los esteroides sexuales femeninos sobre el metabolismo hidrocarbonado son un tema controvertido, ya que pueden variar según el tipo de hormona utilizada, la dosis y la vía de administración.
Los primeros estudios consistieron en descripciones de efectos desfavorables sobre los glúcidos de los anticonceptivos orales (ACO).
Pero luego se vió que con la disminución de la dosis del estrógeno y la utilización de nuevas clases de progestágenos en la fórmula de los ACO, sus efectos sobre el metabolismo hidrocarbonado son mínimos o nulos (1). Es por esto que la diabetes dejó de ser una contraindicación en mujeres diabéticas.
Por su parte, los resultados descriptos con los ACO no son extrapolables a la terapia hormonal de reemplazo (THR) posmenopáusica, en la que se utilizan estrógenos naturales en lugar de semisintéticos, en dosis equivalentes menores –más fisiológicas-, y con la posibilidad de administración transdérmica, además de oral. Asimismo, la posibilidad de uso de progesterona natural en la THR también genera diferencias en los efectos metabólicos de esta terapéutica, en comparación con los ACO. Si bien inicialmente se planteaba la diabetes como contraindicación de la THR, este concepto se ha modificado.
Por este motivo se revisan los efectos de la THR sobre el metabolismo hidrocarbonado.

Menopausia y metabolismo hidrocarbonado
Luego de la menopausia, aumenta el número de casos de diabetes (por el grupo etario de que se trata) al 6-20%. Estas mujeres tienen una expectativa de vida 10 a 15 años menor que las mujeres no diabéticas, y un riesgo de cardiopatía isquémica 3 a 4 veces mayor.
Pero más allá del aumento de la incidencia de diabetes por la edad, al llegar a la menopausia las mujeres presentan modificaciones del metabolismo por el hipoestrogenismo. La deficiencia estrogénica tiene un notable efecto sobre el metabolismo de la glucosa y de la insulina. En la posmenopausia, en forma concomitante con alteraciones en los lípidos, ocurre un aumento de la resistencia a la insulina (insulinorresistencia), que consiste en una disminución relativa de la sensibilidad en los órganos blancos para la acción de la insulina, con el consecuente aumento de la concentración de insulina circulante; esta hiperinsulinemia se relaciona con incremento del riesgo cardiovascular en la posmenopausia (figura 1)(2, 3).
La acción fundamental de la insulina es disminuir la concentración plasmática de glucosa al estimular la eliminación de la glucosa y suprimir la producción hepática de la misma. La secreción de insulina pancreática y la concentración plasmática de la glucosa están directamente ligadas por un mecanismo de retroalimentación, para conservar la normoglucemia más que la normoinsulinemia. Al afectar este equilibrio, el climaterio se comportaría como un síndrome de resistencia a la insulina (4).
Debido a que el metabolismo de la glucosa se altera con la edad, al hipoestrogenismo climatérico se suman los efectos del envejecimiento. A partir de la tercera década de la vida en los niveles plasmáticos de glucosa en ayunas que aumentan de 1 a 2 mg% por año y la glucemia posprandial se incrementa de 8 a 20 mg %. Estos cambios estarían vinculados a una alteración de la sensibilidad periférica o hepática a la insulina o bien a una alteración de la función de los islotes pancreáticos (5).
Como consecuencia de la insulinorresistencia, se reduce la formación y depósito de glucógeno en hígado y tejido muscular y existe mayor movilización de lípidos desde los depósitos hacia el hígado por un incremento de la lipólisis, además del recambio de ácidos grasos incrementando el riesgo de dislipemias (figura 1).
La hiperinsulinemia induce un aumento del riesgo cardiovascular por diferentes mecanismos:
1. Promueve directamente aterogénesis por estimulación y proliferación de células musculares y acumulación de lípidos en la pared arterial y activación de factores de crecimiento.
2. Incrementa la tensión arterial en forma directa por estimulación del sistema nervioso simpático e indirectamente por aumento de la reabsorción renal de sodio.
3. Genera un perfil lipídico aterogénico por:
a) aumento de la síntesis de VLDL induciendo hipertrigliceridemia
b) aumento de IDL
c) aumento de LDL
d) disminución de HDL2
4. Provoca cambios negativos en la hemostasia por el aumento del inhibidor del plasminógeno 1 (PAI 1) (figura 2) (6)

THR y metabolismo hidrocarbonado
La principal causa de muerte en las mujeres en general, y en especial en las diabéticas (riesgo relativo 5 veces mayor), son las enfermedades cardiovasculares. Aunque recientemente se plantearon algunas dudas, existe bastante consenso de que la terapia hormonal de reemplazo reduce dicho riesgo, al menos en mujeres no diabéticas.
Si bien no hay muchos estudios que evalúen los efectos de los estrógenos sobre los niveles de glucosa, de insulina y la insulinorresistencia, varios autores demostraron que el estradiol aumenta la secreción de insulina pancreática y reduce la resistencia a la insulina porque mejora la sensibilidad periférica a la insulina (figura 3) (7, 8).
Se descartó que hubiera un efecto directo de los estrógenos sobre la secreción de insulina a nivel de las células beta pancreáticas, usando un modelo de células de insulinoma equipadas con receptores de estrógenos y expuestas a diversos estímulos de la secreción de insulina (9)
Para la THR se prefieren los estrógenos naturales (ejemplo: 17 ß-estradiol, estrógenos equinos conjugados, estriol) ya que los semisintéticos (de los ACO, como por ejemplo el etinilestradiol) deterioran la tolerancia a la glucosa y aumentan los niveles de insulina (1).
Además de discriminar el tipo de estrógeno, es importante diferenciar la vía de administración. Sería preferible la vía no oral, ya que tiene menor riesgo de aumentar los triglicéridos (10). Asimismo, existen trabajos en los que los estrógenos transdérmicos redujeron la hiperinsulinemia en mujeres posmenopáusicas que la presentaban (11). Otros autores encontraron que mientras que los esquemas habituales de THR combinada por vía oral podían causar un deterioro de la tolerancia a la glucosa y un aumento global en la respuesta de la insulina plasmática, aparentemente por reducción en la respuesta inmediata de la insulina a la glucosa, esto no ocurría con la vía transdérmica (8). O´Sullivan y col describieron que los estrógenos transdérmicos, comparados con los orales, producían una leve pero significativa mejoría en la acción de la insulina sobre el metabolismo lipídico (12). Chmouliovsky y col describieron en mujeres que utilizaban THR combinada (17 ?- estradiol transdérmico 50 mcg por 21 días y acetato de medroxiprogesterona oral 5 mg de día 10 a 21) que la respuesta insulínica a una carga oral de glucosa disminuía un 30% con la THR (13). Espeland y col en el Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) encontraron que la estrogenoterapia oral con 0,625 mg de estrógenos equinos conjugados reducía modestamente la glucemia y la insulinemia en ayunas (x: 2,2 mg/dl y 16,1 % menores, respectivamente), pero la glucemia postcarga resulta aumentada (x: 6,4 mg/dl a las 2 horas), probablemente por retardo en el clearance de glucosa; la adición de progestágenos en diferentes esquemas no modificó los resultados (14) (figura 3).
Para algunos autores, la dosis del estrógeno también se debe tener en cuenta: una dosis modesta aumenta la sensibilidad a la insulina, mientras que concentraciones mayores parecen atenuar este efecto (4).
Si la mujer no ha sido histerectomizada, debe recibir un progestágeno, siendo preferibles la progesterona natural o los derivados de la progesterona antes que los 19-noresteroides, debido a los mayores efectos metabólicos contraproducentes de estos últimos (15). Se ha descripto que la medroxiprogesterona oral disminuye la sensibilidad a la insulina (7). Por el contrario, otros autores no encontraron que la adición de un gestágeno no androgénico no modifica el efecto mejorador de la sensibilidad a la insulina de los estrógenos (figura 4) (16).
Por lo tanto, la THR en la mujer posmenopáusica no diabética modifica de manera favorable el metabolismo hidrocarbonado, y de esta manera contribuiría a la disminución del riesgo cardiovascular asociado al uso de THR.

THR en mujeres diabéticas
Se realizó un estudio en mujeres de 53 a 63 años, con diabetes tipo II estable (glucemias promedio menores a 180 mg %, Hb glicosilada inferior a 11,5 %). Se excluyó a las fumadoras y se realizó un seguimiento por 3 años. Basalmente la mitad de las pacientes presentaba dislipemia. Se tomaron 3 grupos: 1. Mujeres sin útero tratadas con estrógenos equinos conjugados (EEC) 0,625 mg/d, 2. Mujeres tratadas con EEC 0,625 mg/d + acetato de medroxiprogesterona 2,5 mg/d, y 3. Mujeres sin tratamiento (control). Luego de 1 año de seguimiento, la glucemia se redujo en los grupos 1 y 2, aunque no en forma significativa, mientras que la Hb glicosilada también disminuyó, alcanzando significación estadística sólo en el tercer trimestre en el grupo 1. Con respecto a los lípidos, los efectos fueron más evidentes, con disminución significativa del colesterol total en 20-30 mg % y del LDL en 20-40 mg% (y en forma más notable en las mujeres con dislipidemia), a los 3 meses de tratamiento. La HDL aumentó en forma significativa en el grupo 1 y 2, al sexto mes de THR. Los triglicéridos aumentaron un 7% en el grupo 1, pero ésto no llegó a ser significativo. Estos resultados, en forma conjunta con los de autores que describen mejoría en los niveles de insulina en mujeres diabéticas tipo 1 o 2 bajo THR, sugiere que la estrogenoterapia sustitutiva en la menopausia no sólo es posible, sino también conveniente, dado que no altera el metabolismo glucídico o lo mejora, a la vez que reduce el riesgo cardiovascular, incrementado en las mujeres diabéticas, por sus efectos favorables sobre el perfil lipídico así como por acciones vasculares directas (17).
En las mujeres diabéticas se prefieren los estrógenos no orales teniendo en cuenta los triglicéridos, frecuentemente elevados en los diabéticos y los niveles de tensión arterial, pues por vía oral los estrógenos inducen la síntesis de angiotensinógeno (18). En cuanto a la dosis, existe controversia. Algunos especialistas sugieren dar dosis más altas que a las mujeres no diabéticas, para proveer mayor protección cardiovascular, pero otros las desaconsejan, porque en elevadas concentraciones el efecto mejorador de la sensibilidad a la insulina de esta hormona se pierde (4). Las dosis del gestágeno también son las habituales, y es mejor su utilización cíclica más que continua, a fin de minimizar el tiempo de exposición al progestágeno, ya que su efecto sobre el metabolismo hidrocarbonado es ligeramente contraproducente. Se debe controlar cuidadosamente el endometrio, dado el mayor riesgo de carcinoma a este nivel en las mujeres diabéticas.
El esquema de THR óptimo en la mujer diabética consistiría en el uso continuo de estrógeno transdérmico en dosis usuales y el progestágeno cíclico, 14 días al mes, a fin de minimizar los efectos metabólicos de estas hormonas, pero proveyendo una protección adecuada del endometrio.

Bibliografía
1. Kojima T, Lindheim S, Duffy D, Vijod M, Stancyk F, Lobo R. Insulin sensitivity is decreased in normal women by doses of ethinyl estradiol used in oral anticonceptives. Am J Obstet Gynecol 1993; 169: 1540-4.
2. Stevenson J, Crook D, Goldland Y, Collins P, Whitehead M. Hormone therapy and the cardiovascular system non lipid effects. Drugs 1994; 47 (suppl 2): 35-41.
3. Larsson H, Elmstahl S, Berglund G, Ahren B. Habitual dietary intake versus glucose tolerance, insulin sensitivity ans insulin secretion in postmenopausal women. J Intern med 1999; 245:581-91.
4. Lindheim S, Presser S, Ditkoff E, Vidoj M, Stanezyk F, Lobo R. A possible bimodal effect of estrogen on insulin sensitivity in postmenopausal women and the attenuating effect of added progestin. Fertil Steril 1993; 60: 664-7.
5. Davidson M. The effect of aging on carbohydrate metabolism. Metabolism 1979; 28: 665-71.
6. Haffner S, Valdez R. Endogenous sex hormones: impact on lipids, lipoproteins and insulin. Am J Med 1995; 98: 40-7.
7. Elkind-Hirsch K, Sherman L, Malinak R. Hormone replacement therapy alters insulin sensitivity in young women with premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 472-5.
8. Goldsland I, Gangar K, Walton C, Cust M, Whitehead M, Wynn V, Stevenson J. Insulin resistance, secretion and elimination in postmenopausal women receiving oral or transdermal hormone replacement therapy. Metabolism 1993; 42: 846-53.
9. Horn P, Mohlig M, Osterhoff M, Wolter S, Hoffmann J, Stocking C, Ostertag W, Wahl M, Schatz H, Pfeiffer A. Effect of estradiol on insulin secreting INS-1 cells overexpressing estrogen receptors. Eur J Endocrinol 2000; 142: 84-91.
10. Erenus M, Kutlay K, Kutlay L, Pekin S. Comparison of thhe impact of oral vs transdermal estrogen on serum lipoproteins. Fertile Steril 1994; 61: 300-2.
11. Cucinelli F, Paparella P, Soranna L, Barini A, Cinque B, Mancuso S, Lanzone A. Differential effect of transdermal estrogen plus progestagen replacement therapy on insulin metabolism in postmenopausal women: relation to their insulinemic secretion. Eur J Endocrinol 1999; 140: 215-23.
12. O´Sullivan A, Ho K. A comparison of the effects of oral and transdermal estrogen replacement on insulin sensitivity in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 1783-88.
13. Chmouliovsky L, Habitch F, James R, Lehmann T, campana A, Golay A. Beneficial effect of hormone replacement therapy on weight loss in obese menopausal women. Maturitas 1999; 32: 147-53.
14. Espeland M, Hogan P, Fineberg S, Howard G, Schrott H, Bush T. Effect of posmenopausal hormone therapy on glucose and insulin concentrations. PEPI Investigators. Diabetes care 1998; 21: 1589-95.
15. Varizi S, Evans J, Larson M, Wilson P. The impact of female hormone usage on the lipid profile. Arch Intern Med 1993; 153: 220-6.
16. Nabulsi A, Folsom A, White A. Association of hormone replacement therapy with various cardiovascular risk factors in postmenopausal women. N Engl J Med 1993; 328: 1069-75.
17. A. Vazquez. Conferencia “Estrógenos y diabetes” en XIV Congreso Panamericano de Endocrinología, Cancún, México, 1997.
18. L´Hermite M. Risks of estrogen and progestagen. Maturitas 1990; 2: 225-8.

Dra. Paula Antúnez
Médica Endocrinóloga