* Cómo es el HPV?

Es un parásito intracelular obligado, no sobrevive períodos largos fuera de la célula humana. Espera dentro de la célula a la que infecta hasta que el húesped se hace suceptible. Es un ADN virus doble cadena, con un genoma circular de 8000 Da, una cápside que lo recubre por completo. El virión completo tiene un diámetro de aproximadamente 55 nm.
En su composición genética podemos distinguir tres porciones principales:
1) una región reguladora superior: es la que regula la expresión genética y la replicación del ADN.
2) Una región temprana: es la que regula la transcripción viral, replicación del ADN y la proliferación celular (E1, E2, E5, E6, E7).
3) Una región de replicación tardía que codifica las dos proteínas formadoras de la cápside viral L1 yL2.

* Cómo hace el HPV para ingresar a la célula huésped y qué efectos le provoca?

Para que el virus pueda ingresar a la célula es necesario que se encuentre en la forma de virión completo. La infección inicial ocurre en la capa basal del epitelio pavimentoso que recubre al cuello uterino, ya que son estas células las únicas con capacidad para replicarse y el virus aprovechará esta capacidad para su propia replicación. Las células basales son las que se encuentran más profundas en el epitelio, motivo por el cual es necesario que exista algún microtraumatismo del epitelio de manera tal que las mismas queden expuestas y así accesibles al virus, un ejemplo serían las lesiones producidas durante una relación sexual.
Una vez que el virus alcanzó el interior de una célula puede seguir distintos caminos:
1) El genoma del HPV persiste latente en la célula sin producirle cambios, esto se denomina infección latente (en estos casos se puede observar en la anatomía patológica un tejido sano pero en el que se puede hallar ADN viral mediante técnicas de tipificación viral)
2) Se establece un infección activa. En este caso el virus estimula la proliferación de las células basales dejando evidentes lesiones en el epitelio que pueden manifestarse como infección subclínica (se pone de manifiesto la lesión luego de la aplicación de ácido acético al cuello de útero y la realización de la colposcopia, hay signos histológicos y además se encuentra ADN viral); o bien se manifiesta a simple vista y entonces estamos en presencia de una infección clínica.

* Cuántos subtipos virales existen?

De acuerdo al estudio de la secuencia estricta de regiones que constituyen el ADN del virus se han establecido distintos subtipos virales. Existen en la actualidad aproximadamente 100 subtipos virales. Los patógenos más conocidos de la mucosa anogenital son unos 30. A su vez a estos últimos los podemos dividir en dos grupos:
Subtipos de alto riesgo: 16-18-31-33-35-39-45-51-52-56-66.
Subtipos de bajo riesgo: 6-11-41-42-43-44-53-54-55-57-58-59-60-61-64-67-68-69-70-71

* De qué formas puede transmitirse la infección genital por HPV?

1) Transmisión sexual: es considerada la forma más importante de contagio entre adultos. El HPV está ausente en mujeres sin experiencias sexuales previas. El riesgos de adquirirlo aumenta con el incremento del número de las parejas sexuales. Es del 17% en mujeres con una pareja y del 83% en las que han tenido 5 o más. El epitelio del tracto genital masculino en general actúa como reservorio del virus y rara vez presenta manifestaciones clínicas. Fue encontrado ADN viral en mucosas de hombres aparentemente sanos.
2) Transmisión vertical: la infección antenatal o perinatal es desde la madre infectada al recién nacido. Se ha encontrado HPV en mucosas orales y faríngeas de niños nacidos por parto natural de mujeres con lesiones clínicas de HPV activas al momento del parto.

* Cuáles son los factores de riesgo para estas infecciones?

Fundamentalmente los podemos agrupar en cinco categorías como son el comportamiento sexual, hábito de fumar, historia reproductiva, factores nutricionales e inmunodepresión. Como es de observar son los mismos factores que se mencionan como de riesgo al hablar de cáncer de cuello uterino, una cosa más que pone de manifiesto la asociación entre estas patologías.

Veremos ahora cuál es la verdadera asociación entre una simple infección por HPV y el cáncer de cuello uterino:
El cáncer de cuello uterino continúa siendo la segunda causa más frecuente de cáncer en la mujer en el mundo, sólo después del cáncer de mama y la más frecuente en algunos países subdesarrollados. Por lo tanto, representa un gran problema en salud reproductiva con al menos 500.000 casos nuevos por año en el mundo.
El carcinoma invasor sólo se desarrolla a partir de definidas lesiones precursoras, una de las cuales es la lesión producida por el HPV; por tanto adquiere especial relevancia el conocimiento y diagnóstico de las mismas. Una lesión intraepitelial dejada a su evolución natural puede regresar, persistir o progresar. Según un importante trabajo de Östor de 1993: el CIN I/ HPV regresa en el 57% de los casos, persiste 32%, progresa 11% y progresa a carcinoma invasor el 1%; si es un CIN II estas cifras son del 43%, 35%, 22% y 5% respectivamente y si se trata de un CIN III 32% de regresión, más del 56% de persistencia y más del 12% de progresión a invasor. Como podemos apreciar el CIN I y el HPV tienen idéntica evolución natural, tanto que en la clasificación que se usa actualmente (Bethesda System) se los considera la misma cosa y se las denomina a ambas lesiones de bajo grado.

* Por qué algunas lesiones intraepiteliales progresan hasta convertirse en un cáncer invasor?

El HPV para cumplir su objetivo debe multiplicarse dentro de una célula huésped, no puede hacerlo por si mismo. Para ello en algún momento interrumpe el mecanismo de síntesis de ADN removiendo, además, el control del ciclo celular.
La oncoproteína del HPV E6 se une a p53 (que es una proteína de la célula cuya función es mantener el control genético de la célula durante su replicación, deteniendo el ciclo celular al detectar fallas genéticas hasta que las mismas son reparadas y así continuar con la división celular o bien promoviendo la apoptosis de la célula en caso de que las fallas sean irreparables) de esta forma p53 queda inactivo.
A su vez E7 se une a otra proteína celular importante pRB (al igual que p53 es un controlador genético que funciona como ya hemos descripto), de esta forma la síntesis de ADN se encuentra liberada pero sin control. El ciclo celular de la célula infectada está constantemente activo pero incorporando todos los errores espontáneos que se puedan generar (mutaciones, deleciones, etc).
Esto explica el largo pero variable tiempo necesario para que se desarrolle un carcinoma cervical, ya que dependerá de la chance de ocurrencia de mutaciones adicionales que permitan a la célula premaligna invadir la membrana basal y migrar a través del cuerpo en forma extensiva.
Es ovbio que cualquier futura terapéutica debe ser orientada a interferir con la continua producción de E6 y E7 o la posible restauración de la actividad de pRB o p53.

La edad de mayor ocurrencia del CIN I/HPV es alrededor de los 20-23 años, según distintos autores, mientras que para el CIN II-III son los 29-32 años. En cambio, para el cáncer cervical es alrededor de los 52 años. Esta es otra expresión más de lo que acabamos de explicar desde el punto de vista oncogenético; la lentitud de la progresión de estas lesiones. No hay que dejar de considerar la importancia de pensar en cofactores, es decir, si bien el HPV es una causa necesaria para que se desarrolle un cáncer de cuello, no es condición suficiente ya que como vimos muchas de estas infecciónes desaparecen espontáneamente, lo que nos debe hacer pensar que en algunos individuos existen otros circunstancias que hacen que ese mismo HPV progrese y a esto se llama cofactores que están en pleno estudio, e incluyen factores tan variados como la dieta, estado de inmunocompetencia, tabaco, entre otros.

Dra Andrea Velazco
Medica del Servicio de Ginecología.
Sección Patología Cervical. Hospital Italiano de Buenos Aires.