Estrógenos y enfermedades tiroideas: ¿relación etiológica?
El hecho de que las enfermedades tiroideas –hipo e hiperfunción, bocio difuso y nodular y cáncer- sean hasta diez veces más frecuentes en las mujeres, plantea la posibilidad de que los estrógenos participen en su fisiopatogenia. Esto ha sido descrito especialmente para las enfermedades autoinmunes, como son la de Hashimoto y la de Graves Basedow, principal causa de hipo e hipertiroidismo, respectivamente. Parece ser que los estrógenos, de alguna manera, promueven la disregulación del sistema inmune, favoreciendo la producción de autoanticuerpos. Es por eso que las enfermedades tiroideas son comunes en mujeres jóvenes. El aumento de incidencia de hipotiroidismo a partir de la menopausia no tendría, entonces, relación con la caída estrogénica de este período, pues más vale existe la relación opuesta, sino que se debería al envejecimiento glandular fisiológico. Un estudio en mujeres posmenopáusicas reveló que las que recibían estrógenos, utilizaban mucho más frecuentemente terapia tiroidea; no se pudo concluir si era porque los estrógenos a esta edad también favorecen el desarrollo de tiroideopatía, o porque son mujeres más proclives a realizar consultas médicas y que así se les detecte el hipotiroidismo.
El cáncer tiroideo es tres veces más frecuente en las mujeres que en los hombres durante el período entre la pubertad y la menopausia, sugiriendo que su etiología podría relacionarse con las hormonas sexuales femeninas y la función reproductiva. Sin embargo, los resultados de los estudios epidemiológicos han sido mixtos. Se ha descrito la multiparidad y los embarazos recientes como factor de riesgo de cáncer tiroideo. El uso de hormonas femeninas no se ha asociado con incremento alguno de dicho riesgo, e incluso las mujeres que utilizan anticonceptivos tendrían un riesgo levemente menor (odds ratio 0,73; intervalo de confidencia 95% 0,52-0,97)

Síntomas de climaterio y de enfermedades tiroideas: semejanzas y diferencias
Múltiples evidencias derivadas de estudios experimentales y clínicos sugieren que los ejes hipotálamo-hipofiso-tiroideo e hipotálamo-hipofiso-ovárico están fisiológicamente relacionados e interactúan como un sistema unificado en varias condiciones fisiológicas y patológicas. La presencia de receptores específicos tiroideos a nivel ovárico, que podrían regular la función reproductiva, así como la posible influencia de los estrógenos en incrementar los niveles del eje hipotálamo-hipofiso-tiroideo, sugiere una integración entre estos dos importantes ejes hormonales.
A partir de estos conceptos se comprende que las disfunciones tiroideas alteren tanto la función menstrual como la fertilidad, a través de cambios en los niveles de hormonas sexuales, la liberación de gonadotrofinas, y posiblemente en el funcionamiento del ovario.
Tanto la hipo como la hiperfunción tiroidea pueden producir alteraciones menstruales, aunque en revisiones recientes parecen ser menos frecuentes que en las previas. En el hipotiroidismo, la frecuencia de irregularidades menstruales actualmente reportadas es del 23,4%, mientras que en series previas era del 50-70%; un 21,5% de la pacientes hipertiroideas presentan algún tipo de alteración menstrual, comparado con 50-60% en estudios anteriores. Las alteraciones menstruales más comunes en el hipotiroidismo son hipermenorrea, menorragia y polimenorrea, aunque también puede haber oligomenorrea; los casos severos frecuentemente cursan con anovulación. El hipertiroidismo, por su parte, suele presentarse con hipomenorrea y oligomenorrea, aunque según los resultados de biopsias endometriales, la ovulación está preservada en la mayoría de las pacientes. Como tanto el hiper como el hipotiroidismo pueden ocasionar oligomenorrea y en casos extremos amenorrea, a veces el cese menstrual que ocurre a una edad habitual de menopausia pueda deberse a una enfermedad tiroidea y sea interpretada erróneamente como menopausia.
La depresión es un síntoma que se presenta frecuentemente tanto en el climaterio como en el hipotiroidismo. La relación causal es tan importante que algunos autores sugieren descartar hipotiroidismo en todas las mujeres con depresión, tanto pre como posmenopáusicas, y se han utilizado hormonas tiroideas como tratamiento coadyuvante en pacientes deprimidos incluso eutiroideos. Existe consenso en que las mujeres con niveles elevados de anticuerpos TPO son especialmente vulnerables a sufrir depresión.
La sequedad de piel, el cansancio y los trastornos del humor (especialmente irritabilidad y labilidad emocional) también son síntomas compartidos por el climaterio y el hipotiroidismo. A nivel del sueño, en cambio, en el hipotiroidismo suele haber hipersomnia, mientras que el climaterio suele presentar insomnio, en lo que se parece más al hipertiroidismo.
El aumento de peso es un síntoma compartido por el hipotiroidismo y el climaterio. En el primer caso se debe a una disminución del metabolismo global y en general, aun en hipotiroidismos severos, no es superior a los 7-8 kg. En el climaterio, la ganancia de peso reportada por distintos estudios es muy variada, y se debería, entre otros factores, a la menor masa y metabolismo musculares. Serían dos variables independientes, ya que los resultados del estudio epidemiológico Thyroid Study in Healthy Women (TSH-W) mostraron que los cambios en la función tiroidea durante la menopausia en la población sana no son responsables de las alteraciones ponderales que ocurren en estas pacientes.
El hipotiroidismo clínico, y tal vez también el subclínico, aumenta los niveles de LDL-colesterol. Asimismo, a partir de la menopausia, los niveles lipídicos (especialmente el LDL-colesterol) se incrementan, aunque se descartó que los cambios normales de la función tiroidea que ocurren durante la menopausia sean la causa de estas dislipemias. Sin embargo, como se encontraron mayores niveles de colesterol, triglicéridos, LDL-colesterol y coeficiente de aterogenicidad en mujeres con hipotiroidismo y síndrome climatérico, se piensa que la hipofunción tiroidea sumada al hipoestrogenismo acentúa las alteraciones del metabolismo lipídico.
La intolerancia al calor y las tuforadas de la menopausia pueden semejar la intolerancia al calor del hipertiroidismo y las tuforadas ocasionales de los tumores medulares de tiroides, respectivamente.
En síntesis, los síntomas climatéricos son muy semejantes a los del hipotiroidismo, a excepción de la intolerancia al calor y el insomnio, que se parecen más al hipertiroidismo.

Enfermedades tiroideas y menopausia precoz
Las enfermedades tiroideas per se no predisponen a menopausia precoz: no se ha hallado correlación entre niveles hormonales ni de autoinmunidad tiroidea y edad de menopausia. Lo que sí cabe recordar es que estas pacientes son más propensas a producir también autoanticuerpos contra el ovario, que si bien están presentes solo en una baja proporción de pacientes con enfermedad tiroidea autoinmune, sí favorecen el fallo ovárico temprano.
Por otra parte, el hipotiroidismo sumado a otras enfermedades con las que suele asociarse (como el lupus eritematoso sistémico o la enfermedad celíaca) puede aumentar el riesgo de falla ovárica prematura.
En las pacientes con cáncer tiroideo, hay estudios que describen que el haber recibido tratamiento con I131 probablemente se asocie con una edad más temprana de falla ovárica; la irradiación del ovario con el I131 podría contribuir al proceso de atresia folicular, induciendo una menopausia más temprana.

Drogas, tiroides y menopausia
Muchas drogas de las que puede estar recibiendo una mujer menopáusica pueden producir a nivel del eje tiroideo alteraciones bioquímicas –sin importancia-, o clínicas.
Las distintas clases de estrógenos, especialmente si son utilizados por vía oral, estimulan la síntesis hepática de globulina transportadora de hormonas tiroideas (TBG), lo cual aumenta los niveles de T4 total, sin modificar TSH ni T4 libre. Así, en las mujeres posmenopáusicas que reciben terapia de reemplazo estrogénico, la medición de T4 libre y TSH son los elementos más útiles para evaluar el estado del eje tiroideo. Sin embargo, de manera contraria a lo que se pensaba anteriormente, que sólo se incrementa la T4 total, estudios recientes mostraron que en algunas mujeres previamente tratadas con levotiroxina (alrededor del 35%), al iniciar estrogenoterapia los niveles de TSH pueden aumentar hasta en 7 mUI/ml, requiriendo aumento de dosis para mantener las TSH dentro del rango buscado.
Se han descrito leves aumentos de la TBG, y por ende la T4 total, por el uso de tamoxifeno, pero con TSH y T4 libre normales, es decir sin inducir disfunción tiroidea; sin embargo, algunos autores hallaron aumentos leves y reversibles de la TSH. Por el contrario, los niveles de TBG y consecuentemente la función tiroidea no son afectados por el tratamiento con raloxifeno.
Con el uso de isoflavonas se han reportado ligeras variaciones en los valores de hormonas tiroideas (leves aumentos respecto al valor basal de T3, T4 y TSH, pero dentro del rango fisiológico), que no son de relevancia clínica.
Entre los neurofármacos, cabe destacar que el litio puede inducir hipotiroidismo (subclínico o clínico), bocio o, de manera menos común, hipertiroidismo. La fenitoina, el fenobarbital, la carbamazepina y el valproato también pueden modificar el perfil bioquínico (descenso de T4, aumento de TSH), o inducir hipotiroidismo, especialmente las dos primeras.
Otra droga de uso frecuente en mujeres menopáusicas que puede alterar la función tiroidea es el antiarrítmico amiodarona. Las disfunciones tiroideas, tanto tirotoxicosis como hipotiroidismo inducidos por amiodarona, pueden desarrollarse con el uso crónico de esta droga, tanto en pacientes con glándulas previamente normales como con anormalidades preexistentes. Otras veces la amiodarona produce simples modificaciones bioquímicas pero dentro del rango normal: reducción de T3, y aumento de T4.
Se ha descrito que el uso de melatonina revierte los cambios fisiológicos en el eje tiroideo asociados al envejecimiento (menores niveles de TSH y hormonas tiroideas).

Enfermedades tiroideas y osteoporosis
La disminución del contenido esquelético de calcio debida al hipoestrogenismo de la menopausia puede verse modificada por las enfermedades tiroideas o por sus tratamientos.
Las hormonas tiroideas aumentan la actividad tanto de osteoblastos como de osteoclastos, pero especialmente éstos, y su exceso acelera el catabolismo de la vitamina D. En el hipertiroidismo existe un aumento de los niveles d IL-6, que podría contribuir a la pérdida ósea que resulta del exceso de hormonas tiroideas.
Se observa una tendencia hacia la desaceleración de la remodelación ósea en las mujeres hipotiroideas no tratadas en comparación con las mujeres sin enfermedad tiroidea. Por su parte, se ha reconocido el hipertiroidismo, espontáneo o por dosis excesivas de hormonas tiroideas, como factor de riesgo de osteoporosis, y se ha observado una rápida reducción de los marcadores de resorción ósea cuando se trata el hipertiroidismo. Cabe recalcar que los marcadores de formación y resorción ósea no difieren en las pacientes hipotiroideas, aun bajo tratamiento, comparadas con los controles eutiroideos.
Esto no significa, por lo tanto, que el hipotiroidismo no deba ser tratado, sino que en aquella paciente que recibe opoterapia tiroidea, se debe evaluar el estatus fosfocálcico (metabolismo fosfocálcico, densitometría ósea), e instrumentar las medidas terapéuticas o preventivas pertinentes. Asimismo, se debe dar la dosis suficiente para tratar la patología tiroidea que presente la paciente, pero sin sobredosificar. Justamente, es por esta razón que de un tiempo a esta parte se tiende a no medicar a las pacientes posmenopáusicas con nódulos tiroideos benignos que son eutiroideas.
Un grupo de pacientes en particular riesgo son las mujeres operadas de cáncer tiroideo, ya que deben recibir dosis suprafisiológicas de levotiroxina. La terapia prolongada (~ 10 años) con dosis altas de levotiroxina en el período premenopáusico predispone al desarrollo de osteopenia desde el comienzo de la menopausia. Es por ello que estas pacientes deben ser evaluadas y eventualmente tratadas incluso antes de que ocurra este evento.
De manera general, puede decirse que el hipertiroidismo y el uso de hormonas tiroideas para suprimir TSH debido a cáncer, bocio o nódulos parece afectar negativamente al hueso, especialmente en la mujer posmenopáusica, pero también en la premenopáusica; la terapia de reemplazo hormonal tiroideo a rangos fisiológicos tiene mínimos efectos clínicos sobre el esqueleto. Por su parte, un metaanálisis mostró que en raquis lumbar y cadera, la terapia supresiva se asoció con una significativa pérdida ósea en mujeres posmenopáusicas pero no en las premenopáusicas, mientras que la terapia de reemplazo se asoció con una sutil pérdida ósea en mujeres premenopáusicas pero no en las posmenopáusicas.
El hueso más afectado es el cortical, por lo cual para evaluar el status cálcico del esqueleto de una mujer que recibe levotiroxina o que tuvo hipertiroidismo, se prefiere pedir densitometrías de regiones con alto contenido de este tipo de hueso, como la cadera o el antebrazo.
La respuesta a los tratamientos estandar para la osteoporosis puede resultar disminuida por el uso concomitante de levotiroxina, como se ha reportado para la terapia de reemplazo estrogénica comparando mujeres con hipotiroidismo subclínico tratado y no tratado.

Dra. Paula Antúnez
Médica Endocrinóloga
Docente I Cátedra de Farmacología, Fac. de Medicina. U.B.A.

Lecturas sugeridas

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