El descubrimiento reciente de una nueva citokina, receptor acttivator of nuclear factor kappa B ligand (RANK-L), y su receptor soluble, la osteoprotegerina (OPG), ha establecido un nuevo paradigma en la biología de los osteoclastos: RANK-L, RANK Y OPG constituyen los tres reguladores esenciales de la formación, fusión, sobrevida, activación y apoptosis de los osteoclastos.

RANK-L: El Ligando
También conocido como OPGL, ODF, TRANCE.
Esta molécula es un polipéptido de la familia del factor de necrosis tumoral, y es producida mayormente en células del microambiente óseo, como las células del estroma de la médula ósea, osteoblastos, condrocitos, osteoclastos, células endoteliales, del periostio y células T. Los tejidos extraesqueléticos que muestran producción de RANK-L son el sistema nervioso central, corazón, riñón, músculo esquelético y piel.
Es interesante destacar que la producción de RANK-L es superior en las células indiferenciadas del estroma, y va decayendo a medida que aumenta la diferenciación celular.
In vitro, el RANK-L mostró estimular la diferenciación, sobrevida y fusión de los precursores de osteoclastos, activar la maduración y prolongar su vida por medio de la inhibición de la apoptosis. De esta manera actúa expandiendo el pool de osteoclastos capaces de formar lagunas de resorción óseas.
Consistentemente, la administración, in vivo, de RANK-L recombinante a monos produjo una osteoporosis severa, asociada con un incremento de la actividad osteoclástica e hipercalcemia severa. En contraste, monos deficientes de RANK-L presentan osteopetrosis severa.

RANK: El receptor
Los efectos del RANK-L son mediados por un receptor específico de alta afinidad: RANK (también conocido como ODAR).
Esta es una proteína de transmembrana que se expresa en la superficie de los osteoclastos, células T y B, células dendríticas y fibroblastos.
Varios modelos in vivo demuestran que es la llave de la activación y diferenciación de los osteoclastos.

OPG: El receptor señuelo
En contraste con RANK-L y RANK, que generalmente se expresan en bajas concentraciones y solamente limitados al sistema esquelético e inmune, la osteoprotegerina se encuentra en altas concentraciones en una gran variedad de células y tejidos. En el hueso, la OPG se produce en las células del linaje de los osteoblastos y su producción aumenta a medida que las células se vuelven más diferenciadas.
La OPG es un receptor señuelo, que actúa uniéndose y neutralizando al RANK-L (tanto las formas solubles como las unidas a células). In vitro, la OPG inhibe la diferenciación, sobrevida y fusión de los precursores osteoblásticos, bloquea la activación de los osteoclastos maduros e induce su apoptosis. In vivo, la sobreexpresión de OPG genera osteopetrosis severa y su ausencia, genera osteoporosis.

Regulación triangular entre RANK-L, RANK y OPG
En el hueso, RANK-L y OPG se producen principalmente en los osteoblastos, mientras que el RANK se expresa en los osteoclastos. El coeficiente RANK-L/OPG es mayor en las células preosteoblásticas indiferenciadas y decrece con la diferenciación.
Como se mencionó anteriormente, el RANK-L activa al RANK, y el sistema de 2º mensajero activa la osteoclastogénesis. Si el RANK-L se une a la OPG (el señuelo) no se producirá la activación de esta cascada.
Como el coeficiente RANK-L/OPG es el determinante de la resorción ósea, es importante reconocer los agentes que modulan estas dos cito kinas. Incrementan la producción de RANK-L las citokinas proinflamatorias IL-1,IL-6,IL-11, TNF? y PGE2; así como las hormonas esteroideas dexametasona y 1,25 vitamina D3. La hormona paratiroidea también aumenta la expresión del RANK-L.
La producción de OPG es estimulada por IL-1,TNF Y TGF?. También la estimulan el 17 ? estradiol, 1,25 vitamina D3, péptido intestinal vasoactivo, y cationes de calcio.
Así como la producción de estas citokinas es variable y regulada, la expresión del RANK permanece estable.

RANK-L/OPG en la patogénesis de enfermedades óseas metabólicas
-Osteoporosis asociada a deficiencia estrogénica
La evidencia sugiere que RANK-L/OPG podrían mediar los efectos antiresortivos de los estrógenos. Primero, los estrógenos estimulan la expresión de OPG en los osteoblastos. Segundo, en ratas ovariectomizadas, decrece la producción de OPG e incrementa la de RANK-L, situación que se previene al administrar terapia de reemplazo hormonal. Tercero, el tratamiento con estrógenos inhibe la respuesta de los precursores osteoclásticos al RANK-L.
Sin embargo, estudios epidemiológicos han generado información contradictoria. En un estudio, se observó un pequeño aumento de OPG en mujeres osteoporóticas vs. no osteoporóticas, generando la hipótesis que era un aumento compensatorio al incremento de resorción ósea. Otro estudio, no lo pudo confirmar.

-Osteoporosis inducida por drogas
In vitro, los glucocorticoides disminuyen la expresión de OPG y estimulan la de RANK-L en osteoblastos. Al aumentar el coeficiente RANK-L/OPG se estimula la osteoclastogénesis.
Los agentes inmunodepresores actuarían por igual mecanismo.

-Hiperparatiroidismo
La PTH estimula, in vitro, la producción de RANK-L y disminuye la de OPG, incrementando el ratio RANK-L/OPG.

-Enfermedad de Paget
La enfermedad de Paget se caracteriza por una remodelación ósea descontrolada, debida a un aumento de resorción ósea. Recientemente, se ha demostrado una sobreexpresión localizada de RANK-L y un aumento de la sensibilidad al mismo localizado en las áreas de Paget.

-Tumores óseos y metástasis
Anormalidades del sistema RANKL /RANK/ OPG estarían envueltas en la evolución de tumores óseos benignos y malignos, así como en las lesiones osteolíticas generadas por metástasis tumorales. En el cáncer de mama la acción sería indirecta por medio de la producción de PTH símil.

Rol terapéutico potencial de la Osteoprotegerina en enfermedades óseas

El pronunciado efecto antiresortivo de la OPG in vivo fue descrito inicialmente por dos grupos. Simonet y col reportaron una triplicación de la masa ósea en ratones tratados con OPG (10 mg/kg día por 7 días) y Yasuda y col observaron un incremento de 1,8 en la masa ósea de ratas tratadas con OPG (24 mg/kg día en 14 días).
Estos estudios generaron la hipótesis que la OPG puede ser útil para el tratamiento de tumores óseos. OPG y la porción soluble del RANK demostraron controlar la resorción ósea y la hipercalcemia maligna.
Finalmente la OPG demostró prevenir el aumento de pérdida ósea en la inmovilización prolongada.

Administración de Osteoprotegerina recombinante (OPGr) en humanos

Los efectos beneficiosos, seguridad y tolerabilidad de la OPG han sido demostrados en un estudio clínico, randomizado, doble ciego, controlado por placebo en 52 mujeres postmenopáusicas. Una dosis de OPGr subcutánea (3 mg/kg) reduce los marcadores de resorción ósea (deoxipiridinolina, -80% al día 5) y los de formación ósea (osteocalcina, -20% al día 29), indicando una potencial supresión prolongada de la remodelación ósea.
El perfil farmacocinético indica que luego de la administración subcutánea se produce un pico plasmático a las 24-48 horas, con una vida media de 38-47 hs.

Conclusiones

RANKL y OPG parecen ser las llaves de los agonistas/ antagonistas del sistema citokina que regulan importantes aspectos de la biología del osteoclasto, incluyendo su diferenciación, fusión, sobrevida, activación y apoptosis.
RANKL incrementa el pool de osteoclastos activos a través de la activación de su receptor específico RANK ubicado en las células osteoclásticas, aumentando la resorción ósea; mientras que la OPG, que neutraliza al RANKL, tiene efectos opuestos. RANKL y OPG son producidos en la médula ósea y regulados por varias citokinas calciotrópicas, hormonas y drogas.
En vista de este rápido progreso en nuestro conocimiento de la biología del osteoclasto y de la evidencia acumulada sobre la OPGr se podrá combatir la osteoporosis y otras enfermedades óseas metabólicas en los próximos años.

Traducción: Fabiana Sayegh