El WHIMS es un estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo que incluyó 4532 mujeres postmenopáusicas entre 65 y 79 años de edad y libres de demencia probable (DP)
Las participantes recibieron una tableta diaria conteniendo 0.625 mg de estrógenos conjugados equinos (ECE) y 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona (AMP) o placebo
La meta principal fue establecer la incidencia de DP a través de cuatro instancias de diagnóstico y la meta secundaria el daño cognitivo leve (DCL) a través del Mini-Mental State Examination modificado (3MSE).
Se esperaba hallar 165 casos de demencia de cualquier causa al cabo de 5 años pero la terminación prematura del estudio –por causas no relacionadas con las metas antes mencionadas- permitió diagnosticar 61 casos de DP, 40 (66%) en el grupo ECE+AMP y 21 (34%) en el grupo placebo. El Riesgo Relativo (RR) fue 2.05 con un Intervalo de Confianza (IC) del 95% entre 1.21 – 3.48. El Riesgo Absoluto (RA) fue de 1.3 por 1000 personas/año. La diferencia entre los grupos comienza a partir del primer año de la randomización (5 casos vs 3) y continúa hasta el cuarto año inclusive (11 vs 3); en el quinto, si bien con un número de casos cinco veces menor que al comienzo, la diferencia se invierte y los casos en el grupo que recibió ECE+AMP no alcanzaron a la mitad de los del grupo placebo (4 vs 9).
Para la enfermedad de Alzheimer (EA) el número de casos fue mayor en el grupo bajo ECE+AMP (20 vs 12 en el grupo placebo) pero la proporción con respecto a los otros tipos de demencia fue menor en el primer grupo (50.0% vs 57.1%). La demencia vascular se registró en 5 (12.5%) y un caso (4.8%), respectivamente. El resto de los casos correspondió a otros tipos de demencia (mixta, Parkinson, relacionada con el alcohol, etc.).
En el grupo ECE+AMP, 485 mujeres habían recibido algún tipo de Terapia Hormonal (TH) o Terapia Hormonal de Reemplazo (THR). En ellas se registró Demencia Probable en el 1.03% versus 2.00% en las 1744 sin TH previa. En el grupo placebo dicha proporción fue 0.38% (n=516) versus 1.06% (n=1787). En el grupo ECE+AMP que recibieron TE sola (n=305) la incidencia de DP fue del 1.31% versus 1.87% del grupo sin TE previa (n=1924); en el grupo placebo con TE previa (n=323) se registró un 0.61% de DP versus 0.95% en el grupo sin ella (n=1980). En 222 individuos del grupo ECE+AMP que recibieron TEP previa hubo 0.45% de DP versus 1.94% en el grupo sin TEP previa (n=2007). No se registraron casos de DP en 236 mujeres con TEP previa en el grupo placebo versus 1.01% del grupo sin TEP previa (n=2067). No hubo diferencias significativas al comparar estos grupos entre sí. Por otra parte, si se consideran los items uso previo de TH o de TE, el RR de DP es significativo para aquellas pacientes que no recibieron estas hormonas previamente : 1.98 (1.13-3.47) y 2.04 (1.17-3.56), respectivamente, y deja de serlo en el grupo con TH previa: 2.69 (0.52-13.8) y en el grupo con estrógenos solos previos: 2.15 (0.39-11.7), si bien el número de casos con cáncer de mama en estos dos últimos grupos fue muy bajo tanto en las que recibieron TEP como en las que usaron placebo.
En el análisis de otros subgrupos no se hallaron diferencias significativas para antecedentes de diabetes, uso de estatinas o aspirinas, anterior ACV, nivel de educación.
Para la segunda meta del estudio, efecto sobre DCL, no hubo diferencias significativas entre los grupos: RR 1.07 (IC 95%, 0.74-1.55).

Si bien el aumento del riesgo absoluto de DP hallado en este estudio para el uso de ECE+AMP en mujeres de 65 o más años de edad, un grupo en el cual excepcionalmente se inicia TH, es pequeño –como destacan los autores-, considerando la enfermedad devastante de que se trata es suficiente para contraindicar el uso de esta terapia hormonal en la postmenopausia avanzada. La incógnita sobre si la TH puede efectuar prevención primaria de demencia si se la comienza desde –o inmediatamente después- de la transición persiste como también si se puede extrapolar el riesgo hallado al uso de otros tipos, dosis y vías de TE o de TEP.
Al no haber datos sobre antecedentes familiares de demencia ni sobre los niveles de apolipoproteina E4 se puede especular que su registro podría descubrir diferencias en las características basales de los grupos y no ser totalmente comparables.
Tampoco se conoce la edad en que se efectuó el diagnóstico de DP y, si hubiera diferencias entre ambos grupos, podrían atribuirse las diferencias encontradas más al efecto de la edad que al tratamiento (1).
Un hallazgo que llama la atención es el rápido aumento de las diferencias entre los grupos a partir del año de iniciado el estudio. Esto podría atribuirse a un precoz efecto negativo sobre los mecanismos de coagulación –similar a lo hallado en los estudios WHI (2) y HERS (3) para enfermedad cardiovascular- y dar una base fisiopatológica para el aumento del Alzheimer en el grupo bajo ECE+AMP ya que el riesgo de EA se duplica con la aparición de microinfartos (4). Otro reciente estudio del mismo grupo sobre las mismas pacientes, que halló que el riesgo relativo de ACV fue 1.31 (IC 1.02 – 1.68) para el grupo con ECE+AMP (5), apoya esta hipótesis.
Por otra parte, la mayor proporción de demencias vasculares que de Alzheimer en el grupo tratado y la situación contraria en el grupo placebo así como la inversión del riesgo sobre DP entre TH y placebo al quinto año de uso -si bien estadísticamente no significativo- puede insinuar la aparición de algún mecanismo no perjudicial o, quizás, protector, de la TH a largo plazo.
A esto puede agregarse que se registró uso previo de TH en alrededor de un 45 % de las mujeres de ambos grupos y, tanto en el grupo tratado con ECE+AMP como en el grupo que recibió placebo, se registró, en las que recibieron cualquier tipo TH previa, una menor incidencia, si bien no significativa, de DP y el RR para esta patología dejó de ser significativo.
Numerosas publicaciones, citadas en la Editorial que acompaña a este artículo (6), han mostrado efectos beneficiosos de los estrógenos sobre el cerebro tanto desde el punto de vista experimental como desde el punto de vista biológico y en estudios clínicos observacionales. De los últimos, uno de los más recientes y valiosos tanto por el número de individuos (n= 1889 mujeres con edad media de 74.5 años) como por haber incluído en la comparación entre no usuarias y usuarias de TH –el 72% recibieron estrógenos sin oposición- el número de alelos de la Apolipoproteína E es el Cache County Study (7). En el mismo se halló que las usuarias anteriores de más de 3 años de TH tenían un RR de Alzheimer de 0.32 (con 3 a 10 años de uso) y de 0.17 (con más de 10 años) pero dicho efecto favorable se hacía neutro en las usuarias actuales por más de 10 años (RR 0.55) y se hacía perjudicial en las usuarias actuales de menos de 3 años (RR 2.41) y de 3 a 10 años (RR 2.12). Una vez más, salvo alguna excepción en una meta, enfermedad coronaria(2), un estudio prospectivo –en este caso el WHIMS- confirma hallazgos de un estudio observacional.
Los efectos de los progestágenos sobre el cerebro no han sido tan estudiados como el de los estrógenos y algunos estudios experimentales (8-10) -citados por los autores del WHIMS-, parecen revertir el efecto positivo de los estrógenos.
La ausencia de riesgo de la combinación ECE+AMP sobre la meta secundaria del estudio es llamativa, si bien la definición de DCL no se basó necesariamente en déficits de memoria (6). Un análisis más profundo del efecto de esta combinación sobre la función cognitiva halló que la misma no mejoraba la función cognitiva comparada con placebo, si bien existió un pequeño aumento del riesgo relativo de declinación cognitiva en el grupo tratado (11).
En síntesis, una publicación más del Women’s Health Iniciative (y cuántas más estarán “online”?) cuyos resultados son contrarios al uso de un tipo de TEP para prevenir ciertas enfermedades crónicas en la mujer en postmenopausia avanzada y que, como las anteriores, han tenido enorme difusión periodística. Habrá que esperar, probablemente hasta el 2005, para conocer los efectos, en la misma población, de los estrógenos sin oposición cuya rama aún continúa.
La caída en las ventas de la TH hace presumir que muchas mujeres, incluso, en la transición o en la menopausia inicial, han dejado o no iniciado esta terapia por la repercusión transmitida por los medios y, también, por menor prescripción por los médicos. Sin embargo, una encuesta reciente en mujeres, el 94% de las cuales confirmaron estaban alertadas por los medios del resultado del WHI, reveló que el 74% de las que recibían la combinación ECE+AMP continuaron bajo TH con la misma fórmula (57%) o con otra (17%) (Newton C, Gray S. Media scares: primary care response to the women’s health initiative. Abstracts 6th European Congress on Menopause,Bucharest, Mayo 24-28, 2003. Maturitas 2003;44:S106-107). Es que la decisión para cada individuo en particular, consensuada con su médico, y teniendo en cuenta los efectos de un determinado tratamiento sobre toda su unidad biopsicosocial puede estar, a veces, más allá de los resultados de la medicina de la evidencia.

1. Naftolin F. NAMS responds to recent WHI reports on cognition, dementia, and
stroke risks associated with estrogen plus progestin therapy.Dementia rates increase with EPT use (www.menopause.org) (Comentario).
2. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators.Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women:principal results from the Women’s Health Initiative randomized control trial. JAMA 2002;288;321-333.
3. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in polstmenopausal women. Jama 1998;280:605-13.
4. Vermeer SE, Prins ND, den Heijer T, et al. Silent brain infarcts and the risk of dementia and cognitive decline. N Engl Med 2003;348:1215-22.
5. Wassertheil-Smoller S, Hendrix SL, Limaehr M, et al. Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women. JAMA 2003;289:2673-2648.
6. Yaffe K. Hormone therapy and the brain. Dèjá vu all over again?. JAMA 2003;289: 2717-18.
7. Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL, et al. Hormone replacement therapy and incidence of Alzheimer disease in older women. The Cache County Study. JAMA 2002;288:2123-29.
8. Chesler EJ, Juraska JM. Acute administration of estrogen and progesterone impairs the acquisition of the spatial Morris water maze in ovariectomized rats. Horm Behav 2000;38:234-42.
9. Herbison AE, Horvath TL, Naftolin F, et al. Distribution of estrogen receptor-immunoreactive cells in monkey hypothalamus:relationship to neurons containing luteinizing hormone-releasing hormone and tyrosine hydroxylase. Neuroendocrinology 1995;61:1-10.
10. Nilson J, Brinton RD. Impact of progestins on estradiol potentiation of the glutamate calcium response. Neuroreport 2002;13:825-30.
11. Rapp SR, Espeland MA,Shumaker SA, et al. Effect of estrogen plus progestin on global cognitive function on postmenopausal women. The Women’s Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2663-72.