La osteoporosis es un desorden caracterizado por el deterioro de la microarquitectura del tejido óseo que lleva a disminución de la masa ósea, fragilidad y un riesgo incrementado de fractura . Actualmente se estima que diez millones de personas en los Estados Unidos tienen osteoporosis y otros 18 millones tienen disminución de su masa ósea .En los EEUU, hasta un 30 % de las mujeres blancas postmenopáusicas, tienen osteoporosis de acuerdo a los criterios de densidad ósea de la OMS y un 54% adicional tienen una baja densidad mineral ósea ( DMO).
El envejecimiento y la reducción de la función gonadal, son factores de riesgo comunes para la osteoporosis primaria. Los niveles estrogénicos descendido en la menopausia resultan en un recambio óseo aumentado, que favorece la reabsorción y pérdida de la masa ósea. La osteoporosis secundaria es el resultado de condiciones o drogas que aceleran la perdida ósea. La causa mas común de osteoporosis secundaria, es el uso a largo plazo de corticoides. La pérdida ósea ocurre incluso con bajas dosis de corticoides, pero es más rápida y extensa con dosis de prednisona de al menos 5 mg/día o su equivalente. La pérdida de la masa ósea es mas rápida durante el primer año de corticoterapia en las áreas que contienen la mayor proporción de hueso trabecular (columna, cadera, radio, distal, pelvis, costillas) y descensos significativos pueden ser vistos tan tempranos como tres meses después de tres meses de inicio de terapia.
Las fracturas vertebrales son el tipo mas común de fractura por osteporosis y están asociadas con deformidad y morbilidad. La prevalencia de mujeres con fracturas vertebrales aumenta con la edad desde el 15 % para pacientes menores de 60 años, hasta de 32% entre los de 75 años o mas. Aproximadamente 30- 50% de las mujeres y 20-30% de los hombres, desarrollan fracturas vertebrales durante su vida y aproximadamente, la mitad de ellos, desarrollan fracturas múltiples. Las fracturas vertebrales detectadas por radiografía, ocurren en 1 de cada 6 pacientes dentro del año de inicio de corticoterapia prolongada con prednisona a dosis de 7, 5 mg dia o su equivalente.
Clínicamente, la fractura vertebral es sospechada en pacientes con dolor de espalda o con deformidad vertebral durante el examen físico (cifosis) o la disminución de talla. Las fracturas vertebrales clínicas o sintomáticas en pacientes osteoporóticos están asociadas con dolor e incapacidad, que conducen a una disminución de la actividad funcional y de la calidad de vida. El riesgo de dolor e incapacidad aumenta progresivamente con el número y severidad de las deformidades vertebrales y se multiplica varias veces con cada fractura adicional. Sin embargo, incluso las mujeres con deformidades vertebrales asintomáticas tienen mas posibilidad de tener una historia de dolor de espalda e incapacidad. Estos datos subrayan el impacto negativo que incluso las deformidades vertebrales asintomáticas tienen en los individuos afectados.
Las deformidades vertebrales asintomáticas son usualmente vistas en las radiografías de tórax de rutina. Cerca de las tres cuartas partes de las deformidades vertebrales son asintomáticas; de esta forma, los únicos métodos validos para diagnosticar una fractura vertebral en la mayoría de los pacientes son con una radiografía estándar o con vistas laterales morfométricas obtenidas con el uso de un método mas novedoso, absorciometría dual de rayos X (DXA). El asesoramiento vertebral instantáneo (IVA) o el asesoramiento vertebral lateral (LVA) son nuevas tecnologías que utilizan la DXA para proveer un rápido asesoramiento de las fracturas vertebrales y se correlacionan altamente con fracturas vertebrales al evaluarlas con radiografías laterales de columna estándar.
Una vez que los pacientes sufren una fractura vertebral, incluyendo fracturas vertebrales asintomáticas, su riesgo de sufrir una nueva fractura vertebral aumenta marcadamente. Los pacientes con una deformidad vertebral preexistente tienen un riesgo de mas de 12 veces de tener una nueva fractura vertebral en un período de 10 años, comparado con pacientes control (aquéllos sin deformidad vertebral). Las fracturas vertebrales aumentan el riesgo de sufrir otra fractura vertebral u otra fractura osteoporótica en los individuos afectados. Una de cada cinco mujeres postmenopáusicas con una fractura vertebral experimentaran otra fractura vertebral en el año subsiguiente, incluso recibiendo suplementos de calcio y vitamina D. Las mujeres con fracturas vertebrales preexistentes tienen aproximadamente una cuadruplicación del riesgo de fracturas vertebrales comparado con pacientes sin fracturas previas, así como también tienen un riesgo aumentado de fractura de cadera. Una fractura vertebral sintomática o asintomática aumenta el riesgo de una fractura de cadera en 2 a 3 veces y de radio distal en 1,6 veces en un periodo de 10 años. Las tasas de mortalidad son también mayores en mujeres que experimentan fracturas vertebrales clínicas.
La significativa morbilidad y mortalidad asociada a las fracturas vertebrales, el riesgo asociado con fracturas vertebrales osteoporóticas subsiguientes en el año siguiente a la fractura inicial y el alto riesgo de esta fractura durante el primer año de corticoterapia prolongada son razones compulsivas para los clínicos para reducir el riesgo de fracturas vertebrales lo mas rápido posible en pacientes con osteoporosis. Los objetivos de esta revisión sistemática son evaluar y resumir la literatura concerniente a la reducción del riesgo de fractura vertebral en 1 año en ensayos clínicos sobre osteoporosis y realizar recomendaciones respecto al tratamiento.
Métodos
Se ha realizado una búsqueda sobre la literatura publicada en revistas de habla inglesa, desde 1990 relacionado con el tratamiento para la reducción del riesgo de fractura. La base de datos electrónicos de MEDLINE , bibliografía citada y abstracts recientes , fueron utilizados para identificar potenciales estudios.
Los términos utilizados en la búsqueda del MEDLINE fueron: osteoporosis, treatment y nombres genéricos de medicaciones utilizadas en la actualidad en tratamiento de osteoporosis en los EEUU (Ej.: risendronato, alendronato, raloxifeno, calcitonia de salmón). Fueron identificados los estudios relacionados con el tratamiento de pacientes con riesgo de desarrollar osteoporosis en aquellos pacientes con osteoporosis. Los estudios seleccionados en la revisión, incluyen aquellos que tuvieron un año de datos relacionados con la fractura vertebral (índice de fractura, reducción del riesgo relativo, reducción del riesgo absoluto). El número necesario para tratar es un indicador que refleja numero de pacientes necesario para ser tratado para prevenir un evento. En un trabajo terapéutico, el NNT es la inversa del beneficio absoluto de la intervención, que es la diferencia entre la proporcion de eventos en el grupo control (Pc) y la proporción de eventos en el grupo de intervención (Pi): NNY= 1/ (Pc - Pi ).
El NNT es generalmente utilizado por los médicos para justificar el uso de un fármaco sobre otro, el NNT representa el numero de pacientes que se necesitan para ser tratados por un año para prevenir una fractura vertebral. La calidad del estudio se presenta de acuerdo a la escala de evidencia publicada recientemente , donde el Nivel A representa: alta calidad, estudios randomizados, estudios controlados o metaanalisis; Nivel B incluye otra evidencia, incluye trabajos clínicos bien diseñados , no randomizados, de baja calidad de randomización, trabajos control, o datos presentados en forma de abstract y finalmente Nivel C: consensos , u opiniones de expertos.
Resultados:
Durante los últimos 5 años , un numero de trabajos bien diseñados, prospectivos mostrando la eficacia de tratamientos para la osteoporosis, han sido aplicados en pacientes postmenopáusicas y en pacientes recibiendo glucocoticoides por largos períodos.
Debido a que las autoridades regulatorias de EEUU y Europa requieren datos de fracturas de 3 años para la aprobación de drogas para la osteoporosis, la mayoria de los estudios conducidos en mujeres postmenopáusicas han tenido una duración de 3 años.
Datos de fracturas vertebrales de un año, fueron analizados prospectivamente en 2 de estos estudios en mujeres postmenopáusicas,mientras que estos datos fueron obtenidos vía análisis post hoc en otroos estudios.En estudios realizados en mujeres postmenopáusicas, la mayoría habían presentado osteoporosis (prevalencia de fractura vertebral de base y/o < o = -2.0 en uno de los sitios testeados). Los estudios con pacientes con terapia con corticoides, tienen por lo general un año de duración reportan su tasa de fractura en este período.
La reducción del riesgo de fractura vertebral fue el resultado primario medido en los estudios de mujeres postmenopáusicas con osteoporosis y fue medido secundariamente en pacientes con osteoporosis inducida por el uso de corticoides.Ya que aproximadamente solo ¼ de las fracturas vertebrales identificadas radiológicamente, son reconocidas clínicamente, es importante considerar el método utilizado para evaluar la incidencia de fractura vertebral cuando se consideran los estudios de tratamiento para osteoporosis. Aunque la evaluación de la columna en busca de fracturas vertebrales en base a radiografías convencionales es un método tradicional, la inconsistencia de criterios para definir una fractura vertebral mediante rayos X ha llevado al desarrollo de métodos basados en la morfometría vertebral. La morfometría cuantitativa y semicuantitativa provee un método preciso para definir fracturas o deformidades vertebrales, es más precisa y reproducible que la evaluación cualitativa mediante radiografías espinales, detecta más fracturas vertebrales y por consiguiente, es frecuentemente usada en estudios de investigación y epidemiológicos.
La mayoría de los datos sobre el beneficio de los estrógenos sobre el riesgo de fractura, son casos control, con la excepción del trabajo publicado recientemente: WHI (Women’s Health Initiative) que es un ensayo clínico randomizado y controlado.
Otros tratamientos aceptados para la osteoporosis como el uso de risendronato, alendronato, raloxifeno y calcitonina de salmón en spray nasal, han demostrado una reducción del riesgo de fractura vertebral en mujeres postmenopáusicas en periodos de 3-5 años, en ensayos clínicos prospectivos bien diseñados.
A continuación se presenta los datos sobre la reducción del riesgo de fractura vertebral la utilización de estas drogas
Osteoporosis en la Postmenopausia:
Risedronato:
Es una droga aprobada tanto para la prevención, como para el tratamiento de la osteoporosis inducida por la menopausia o por la terapia con glucocoticoides. Puede administrarse tanto una vez al día (5 mg) y una vez por semana(35 mg). En estudios randomizados de mujeres postmenopáusicas con osteoporosis, el risendronato redujo el riesgo fractura vertebral (por diagnostico radiológico) dentro del año. El estudio que evalúo la efectividad del la terapia con risendronato (The Vertebral Efficacy with Risendronate Therapy –VERT-), evalúo el efecto del Risendronato sobre el riesgo de fractura en mujeres postmenopáusicas afectadas por osteoporosis. El estudio americano al respecto (VERT-NA) ha enrolado a 2458 pacientes con al menos 2 fracturas vertebrales o bien 1 fractura y un T-Score lumbar menor o igual a –2, como base. El estudio multinacional (VERT-MN) evalúo a 1226 pacientes con al menos 2 fracturas vertebrales. Estos estudios, realizaron un análisis prospectivo sobre la reducción del riesgo de fractura dentro del año del tratamiento.
El risendronato 5 mg/día redujo significativcamente el riesgo de las fracturas vertebrales entre un 65 y 61% (NNT=25 y 21 ) en el VERT- NA y VERT-MN, respectivamente.
En un resumen de un trabajo que informaba acerca de los resultados de un análisis combinado de los estudios VERT, el risedronato 5 mg/d produjo una reducción estadísticamente significativa del 69% en el riesgo de fracturas vertebrales clínicas luego de un año entre los que recibían risedronato 5 mg/d. Además, este análisis encontró una reducción significativa en el riesgo de las fracturas vertebrales diagnosticadas clínicamente luego de 6 meses de terapia (p<0,01). Otro trabajo reciente que contiene los resultados de un meta-análisis entre cinco ensayos clínicos (incluyendo los estudios VERT) observó que 5 mg/d de risedronato reducían el riesgo de nuevas fracturas vertebrales morfométricas en 1 año en un 64% (NNT=21).
El extenso trabajo Hip Intervention Program (HIP) o Programa de Intervención en Cadera evaluó el efecto de risedronato en el riesgo de fractura de cadera en 3 años en 9.331 mujeres entre 70 y 79 años de edad con osteoporosis establecida por los criterios de las OMS (Organización Mundial de la Salud): puntaje de T menor o igual a 2,5 y en mujeres de al menos 80 años de edad y por lo menos un factor de riesgo no esquelético para fractura de cadera o baja densidad mineral ósea en el cuello femoral. En un análisis post-hoc del estudio HIP el tratamiento con risedronato 5 mg/d redujo significativamente el riesgo al año de nuevas fracturas vertebrales morfométricas en un 55% (NNT=37).
Alendronato:
El alendronato está aprobado para la prevención y tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica y para el tratamiento de la osteoporosis inducida por corticoides y está disponible en las siguientes formulaciones: para el tratamiento de las mujeres postmenopáusicas una vez al día (10 mg) y una vez a la semana (70mg) y para la prevención en mujeres postmenopáusicas una vez al día (5 mg) y una vez a la semana (35 mg). La mayoría de los estudios sobre alendronato reportaron reducción en el riesgo de fractura vertebral luego de 3 o más años de tratamiento. En un trabajo en fase III temprana, radiografías de columna en perfil fueron hechas luego de 1, 2 y 3 años de tratamiento para detectar fracturas vertebrales y progresión de deformidades vertebrales. Sin embargo, solo fueron reportados datos sobre riesgo de fractura a 3 años. El Fracture Intervention Trial (FIT) o Ensayo de Intervención en Fracturas estudió el efecto del alendronato en la incidencia de fracturas vertebrales y no vertebrales en mujeres postmenopáusicas con baja densidad mineral ósea en cuello femoral. Datos sobre eficacia fueron reportados en 2 brazos separados del ensayo FIT, un brazo de 3 años y 2.027 pacientes con al menos 1 fractura vertebral al inicio (FIT 1) y un brazo a 4 años y 4.432 pacientes sin fractura vertebral al inicio (FIT 2). La dosis de alendronato usada en estos estudios fue 5 mg/d para los primeros 2 años, luego 10 mg/d para los años subsiguientes. Dos análisis post-hoc de los datos de FIT reportaron una reducción significativa en el riesgo al año de nuevas fracturas clínicas con alendronato en mujeres con osteoporosis postmenopáusica confirmada.
Raloxifeno:
El raloxifeno es un modulador selectivo de los receptores estrogénicos aprobado para la prevención y tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas . El raloxifeno en 60 mg/día redujo significativamente el riesgo de fractura vertebral luego de 3 años en un análisis de 7.705 mujeres postmenopáusicas con osteoporosis. En un análisis posteriro el raloxifeno redujo significativamente la incidencia al año de nuevas fracturas vertebrales clínicas en un 68% en el total de la población en estudio y en un 66% entre mujeres con fracturas vertebrales prevalentes.
Calcitonina de Salmón:
La formulación en spray nasal de la calcitonina de salmón está aprobada para el tratamiento de mujeres con osteoporosis que tienen más de 5 años de menopausia. El riesgo de fractura luego del tratamiento con spray nasal de calcitonina fue evaluado en un ensayo de 5 años con 1.255 mujeres postmenopáusicas con osteoporosis establecida. Basados en un gráfico de porcentaje acumulativo de participantes con al menos una fractura, el riesgo de fractura vertebral clínica no fue significativamente reducido luego de 1 año de tratamiento con spray nasal de calcitonina de salmón (100, 200 ó 400 UI/día) y fue significativamente reducido luego de 5 años sólo en el grupo de 200 UI/día.
Terapia de reemplazo estrogénico (TRE)
La TRE está aprobada para la prevención de pérdida ósea pero no para el tratamiento de osteoporosis postmenopáusica. La eficacia antifractura de la TRE sólo ha sido evaluada recientemente en 1 gran ensayo clínico prospectivo randomizado WHI
El WHI condujo un gran ensayo randomizado para determinar si los estrógenos con progestágenos tenían desenlaces favorables en la incidencia de enfermedades coronarias y en los riesgos globales en mujeres postmenopáusicas predominantemente sanas. Un subanálisis de la WHI estudió los efectos del estrógeno más progestágenos en el riesgo de fractura. Los resultados indican que los estrógenos más progestágenos redujeron las tasas de fractura de cadera y de fracturas vertebrales clínicas en un tercio comparadas con placebo. Este es el primer ensayo con resultados definitivos que apoyan la hipótesis de que las hormonas en la postmenopausia pueden prevenir las fracturas de cadera, vértebras y de otros sitios. Sin embargo, este ensayo fue detenido en forma temprana debido al riesgo elevado de cáncer de mama y enfermedad cardíaca asociada con el tratamiento combinado de estrógenos más progesterona.
Existe evidencia sobre la reducción de riesgo de fractura no vertebral, en aquellas mujeres que comienzan la TRE en forma temprana (antes de los 60 años) y las continúan por un periodo prolongado de tiempo. Un trabajo que estudió a mas de 2700 mujeres postmenopáusicas bajo terapia hormonal de reemplazo (THR) y su efecto sobre enfermedades cardiovasculares también recogió datos sobre la ocurrencia de fracturas. Solo el 20% de las mujeres tenían osteoporosis según los criterios de la OMS. No se identificaron diferencias significativas en el riesgo de fractura entre aquellas que recibían THR y las que recibían placebo (seguimiento medio 4,1 años). Datos clínicos prospectivos que evalúen TRE en osteoporosis inducida por corticoides están limitados a un subgrupo de análisis de 42 mujeres postmenopáusicas con artritis reumatoidea que recibieron bajas dosis de corticoides: las que recibieron TRE tenían un incremento significativo de la DMO de la columna lumbar con respecto a pacientes control.
Osteoporosis inducida por uso de glucocorticoides:
Risendronato:
Dos trabajos randomizados (placebo- control) evaluaron durante un año tratamiento y prevención de osteoporosis inducida por corticoterapia. Estudiaron pacientes que recibieron tratamiento oral con glucocorticoides (prednisona> o =7.5 mg o su equivalente ) muestran una disminución del riesgo de fractura vertebral con la toma de risendronato 5 mg/d por más de 1 año. Dos trabajos randomizados, placebo-control, de 1 año de duración fueron conducidos para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis inducida por corticoides. El estudio sobre prevención incluyó 224 hombres y mujeres que habían comenzado a tomar glucocorticoides (prednisona mayor o igual a 7,5 mg/día o su equivalente) dentro de los 3 meses previos y en los que se esperaba continuar con el tratamiento por otros 12 meses. El estudio sobre tratamiento incluyó 290 hombres y mujeres que habían estado recibiendo glucocorticoides orales (dosis media de prednisona mayor o igual a 7,5 mg/día o su equivalente) por al menos 6 meses. El riesgo al año de fracturas vertebrales nuevas fue reducido en un 71% en el estudio sobre prevención y en un 70% en el estudio sobre tratamiento. Cuando los datos de las poblaciones de estos dos estudios fueron combinados, el risendronato en 5 mg/día produjo una reducción significativa del 70% en las fracturas vertebrales radiográficas en 1 año con respecto a la rama placebo.
Alendronato:
Un año de tratamiento con alendronato no redujo el riesgo de fracturas vertebrales en pacientes que recibían corticoides. En 447 pacientes que fueron sometidos a terapia con glucocorticoides (prednisona 7,5 mg/día o más, o su equivalente) el alendronato en 5 o 10 mg/día por 48 semanas no redujo significativamente el riesgo (40%, no significativo) de nuevas fracturas vertebrales definidas morfométricamente.
Discusión
La fractura es la manifestación clínica más seria de la osteoporosis y de esta forma la prevención de la fractura es el más relevante de los beneficios de la prevención y el tratamiento de la osteoporosis. Hay una significativa morbilidad y mortalidad asociada con las fracturas vertebrales osteoporóticas, incluso en aquellas que no se hacen evidentes clínicamente, esto es, las fracturas vertebrales asintomáticas. La significancia de estas fracturas vertebrales asintomáticas (detectadas por radiografía) en el riesgo futuro ha sido estudiada solo recientemente. La ocurrencia común de una fractura vertebral dentro del año luego de una fractura vertebral previa o luego de comenzar con glucocorticoides (prednisona oral a 7,5 mg/día o más, o su equivalente) indica que las intervenciones que tengan potencial de reducir el riesgo de fractura dentro del año tienen utilidad clínica.
Un número de terapias disponibles para el manejo de la osteoporosis (risendronato, alendronato, raloxifeno, spray nasal de calcitonina de salmón) han demostrado disminuir el riesgo de fracturas vertebrales en mujeres postmenopáusicas a largo plazo (3-5 años). Sin embargo, a pesar de que la osteoporosis es una enfermedad rápidamente progresiva, pocos datos de ensayos clínicos prospectivos evalúan la reducción del riesgo de la fractura osteoporótica al año o menos, y muchos de estos datos derivan de análisis posterior que usan las fracturas vertebrales clínicas como resultado final. Dischos análisis son propensos a presentar numerosos inconvenientes, especialmente con respecto al sesgo en la selección de pacientes (analizar subgrupos de pacientes con más probabilidad de tener un resultado favorable). Más aún, la detección clínica (dolor) seguida de la confirmación radiográfica subestima la incidencia de fracturas vertebrales y es la menos rigurosa de las alternativas de la detección radiográfica/morfométrica prospectiva, ya que la mayoría de las fracturas vertebrales no producen dolor. De esta forma, los datos antifractura de los análisis de subgrupos, particularmente de aquellos que utilizan las fracturas vertebrales clínicas como el objetivo final principal, deben ser analizados con cautela.
En mujeres postmenopáusicas y pacientes que reciben glucocorticoides a largo plazo, 1 año de tratamiento con risendronato produjo una reducción estadísticamente significativa en el riesgo de fracturas vertebrales detectadas morfométricamente en análisis preplanificados. Datos que apoyan la reducción del riesgo de fracturas vertebrales al año para alendronato y risendronato son análisis post-hoc de fracturas vertebrales clínicas (dolorosas). El riesgo de fractura verterbal no fue reducida luego de un año de tratamiento con el spray nasal de calcitonina .
Una evaluación cuidadosa de cuán rápido un tratamiento muestra efectos antifractura en ensayos clínicos facilitará la selección de la terapéutica más apropiada y efectiva para pacientes con osteoporosis y para aquellos en riesgo de desarrollarla. Los pacientes con fracturas vertebrales asintomáticas no tratados tienen una chance en cinco de tener otra fractura vertebral dentro de los 12 meses. Al día de la fecha, el risendronato tiene la mejor evidencia prospectiva para apoyar una reducción rápida (al año) del riesgo de fracturas vertebrales morfométricas en mujeres con osteoporosis postmenopáusica o corticoinducida. Tanto el alendronato como el risendronato han mostrado reducir las fracturas vertebrales clínicas dentro del año de tratamiento.
Dra Romina Pesce
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