Debido a un aumento inaceptable de la tasa de cáncer de mama en sobrevivientes de cáncer de mama usuarias de terapia hormonal (TH), el estudio clínico randomizado llamado HABITS (hormonal replacement therapy after breast cancer-is it safe?) fue finalizado antes y todas las participantes fueron advertidas acerca de suspender el uso de TH. En este estudio llevado a cabo en Escandinavia, fueron enroladas 434 sobrevivientes de cáncer de mama (edad promedio 55 años; rango 40-75) con síntomas menopáusicos (principalmente síntomas vasomotores) suficientemente severos para necesitar tratamiento. Las participantes habían sido previamente tratadas por estadio II de cáncer de mama y no tenían otra contraindicación para TH.
Las participantes fueron asignadas al azar a TH o tratamiento sintomático sin hormonas. Se permitió el uso adyuvante de tamoxifeno. Las mujeres sin útero recibieron estrógeno solo. El plan fue por 2 años de tratamiento con 5 años de seguimiento. Luego de un seguimiento medio de 2.1 años, nuevos casos de cáncer de mama se observaron en 26 mujeres en el grupo que recibía TH y 7 en el que no recibía TH. Un análisis estadístico entre los grupos revela un riesgo relativo para nuevo cáncer de mama de 3.3 (95%CI, 1.5-7.4). El estudio fue suspendido precozmente debido a que el número de nuevos casos en mujeres usuarias de TH sobrepasó el nivel estadísticamente significativo sobre el cual el estudio debía ser detenido.
Comentario.
Existen varias críticas al estudio HABITS que tienen importancia clínica. HABITS no fue el único trabajo en Suecia que estudió TH en sobrevivientes de cáncer de mama. En el estudio Stockholm, el riesgo relativo fue 0.82 (95%CI, 0.35-1.9) una diferencia estadísticamente significativa comparada con HABITS. ¿Por qué la diferencia? Desafortunadamente, el Stockholm trial también fue cancelado, no debido a los resultados de HABITS sino a dificultades con el reclutamiento y la adherencia. Además, HABITS no era un estudio doble ciego controlado por placebo y pueden existir entrecruzamientos. De las 26 mujeres con enfermedad recurrente en el grupo tratado, 21 estaban en tratamiento, y la enfermedad apareció con un seguimiento promedio de 2.1 años.
¿Esta aparición rápida refleja el impacto de TH sobre una enfermedad preexistente? En mi opinión existen muchas preguntas y problemas con HABITS para considerarlo definitivo. Pero ciertamente resulta más dificil para los clínicos y las mujeres con cáncer de mama aceptar los riesgos desconocidos que concierne el uso de TH. Leon Speroff, MD
Profesor de Obstetricia y Ginecología
Departamento de Obstetricia y Ginecología
Oregon Health Sciences University
Portland, OR Comentario.
El estudio HABITS es otro ejemplo de resultados de un estudio clínico randomizado que contradice hallazgos de estudios observacionales y casos controles donde se sugiere que usuarias de TH con antecedente de cáncer de mama no tenían riesgo elevado de recurrencia local, metástasis o nuevo cáncer de mama contralateral comparado con no usuarias.[Gorins Gynecol Obstet Fertil 2003; Decker Menopause 2003; Natrajan Am J Obstet Gynecol 2002] Aunque HABITS no es perfecto en su diseño (randomizado pero no ciego y no controlado por placebo), esta evidencia debe provocar que los clínicos evaluen cuidadosamente la severidad de los síntomas menopáusicos en una mujer con cáncer de mama y asimismo considerar potenciales opciones terapéuticas a la TH, tales como los inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina o gabapentin (Neurontin), sobre una base caso por caso antes de recomendar TH. Steven R. Goldstein, MD
Profesor de Obstetricia y Ginecología
Director de Ultrasonido Ginecológico
Co-Director de Densitometría Osea
New York University School of Medicine
New York, NY
Producto con estrógenos sintéticos conjugados,una efectiva y bien tolerada terapia para los sofocos Utian WU, Lederman SA, Williams BM, Vega RY, Koltun WD, Leonard TW. Relief of hot flashes with new plant-derived 10-component synthetic conjugated estrogens. Obstet Gynecol 2004;103:245-253. Nivel I de evidencia. Un producto de 10 componentes de estrógenos sintéticos derivados de plantas, reduce efectivamente la frecuencia y severidad de los síntomas vasomotores y es bien tolerado, de acuerdo a este estudio randomizado, doble ciego, controlado por placebo. En este estudio de 12 semanas de duración, 281 mujeres postmenopáusicas altamente sintomáticas (promedio de edad 51.1 años; media de sofocos entre 87-104 por semana) fueron asignadas al azar a recibir tratamiento con placebo o el producto estrogénico (Enjuvia; revisión pendiente por FDA) en dosis de 0.3mg, 0.625mg o 1.25mg. Los objetivos primarios finales fueron frecuencia y severidad de los sofocos a las 4, 8 y 12 semanas. Comparado con el placebo se observaron reducciones estadísticamente significativas con las tres dosis en los tres momentos. A las 12 semanas se reportaron caídas de los sofocos en 72%, 85% y 87% de las mujeres en los tres grupos, comparado con 47% en el grupo placebo. También se notó disminución significativa de la severidad. Los efectos adversos fueron similares en ambos grupos. Comentario.
Este es el primer estudio que describe la efectividad de este producto para el tratamiento de síntomas vasomotores de moderados a severos, en mujeres postmenopáusicas. El estudio fue bien conducido. De las 281 mujeres enroladas, alrededor del 80% permanecieron durante las 12 semanas del estudio. La esperada magnitud en la mejoría de los síntomas vasomotores fue dosis dependiente y superponible con los patrones altamente reproducibles observados con los estrógenos equinos conjugados (Premarin) que con frecuencia ha sido usado como el “gold standard” de comparación en los estudios de síntomas vasomotores. El perfil de los efectos adversos no difiere entre los tres grupos de hormonas y el de placebo. Se ha dicho que el perfil farmacocinético de los estrógenos circulantes es único y favorable. El nuevo producto de estrógenos conjugados derivado de plantas aquí descripto es una alternativa equivalente a los estrógenos equinos conjugados para el tratamiento de los síntomas vasomotores. Nanette Santoro, MD
Profesor y Director
División de Endocrinología Reproductiva
Albert Einstein College of Medicine
Bronx, NY Sildenafil ayuda poco para lograr excitación sexual u orgasmo en mujeres Basson R, Brotto LA.Sexual psychophysiology and effects of sildenafil citrate in oestrogenised women with acquired genital arousal disorder and impaired orgasm: a randomised controlled trial. BJOG 2003;110:1014-1024. Nivel de evidencia I. Sildenafil no mejora los desórdenes de excitación sexual femenina ni alteraciones en el orgasmo en general, pero puede ayudar a un pequeño grupo de mujeres con baja respuesta de amplitud de pulso vaginal, de acuerdo a este estudio randomizado, controlado por placebo, conducido en Canada. Un total de 34 mujeres postmenopáusicas sintomáticas (edad promedio 56.6 años, intervalo 40-78 años) fueron enroladas. Todas las mujeres recibieron terapia con estrógeno y progesterona. Se administró citrato de sildenafil (50mg) una hora antes de estimulación erótica vibratoria y audiovisual. La primera medida fue la latencia del orgasmo (tiempo en alcanzar el orgasmo) y la intensidad del mismo. Los tiempos de latencia del orgasmo fueron similares en ambos grupos (placebo y sildenafil). El efecto del sildenafil en la intensidad del orgasmo y las medidas subjetivas de excitación sexual no fueron estadísticamente diferentes del placebo. Sin embargo ,los investigadores hallaron que en mujeres consideradas bajas respondedoras (basado en niveles pretratamiento de vasocongestión genital medido por fotopletismografía), sildenafil reduce significativamente la latencia del orgasmo y aumenta la excitación sexual subjetiva en respuesta al estímulo sexual. Los efectos adversos más comunes fueron enrojecimiento, cefalea y mareos moderados (59% vs 24% en el grupo control).
Comentario:
Las disfunciones sexuales son una preocupación común en mujeres, para las cuales existen terapias poco efectivas. El citrato de sildenafil , un inhibidor de la fosfodiesterasa, es un tratamiento muy efectivo para disfunciones eréctiles masculinas, pero su rol en la función sexual femenina no está clara. Estudios anteriores de sildenafil en mujeres postmenopáusicas con disfunciones sexuales no mostraron mejoria en la función sexual comparado con placebo.
En este estudio bien diseñado y ejecutado, desafortunadamente, sildenafil no fue más efectivo que el placebo en mejorar la latencia del orgasmo, intensidad del orgasmo o el nivel de excitación sexual. En un pequeño grupo de mujeres con respuesta baja de amplitud de pulso vaginal al estímulo erótico, sildenafil redujo significativamente la latencia del orgasmo y aumentó la excitación. Por otro lado, el grupo de mujeres clasificadas como altas respondedoras experimentaron latencia de orgasmo aumentada y disminución de la excitación sexual con sildenafil. Como la pletismografía está disponible solo en centros de investigación y no hay características clínicas que puedan identificar bajas de altas respondedoras, no existen datos que apoyen el uso clínico de sildenafil en mujeres menopáusicas con disfunciones sexuales.
Jan L. Shifren, MD
Director del Programa Menopausia
Servicio de Obstetricia y Ginecología Vincent
Massachusetts General Hospital
Profesor Asistente de Obstetricia, Ginecología y Biología Reproductiva
Harvard Medical School
Boston, MA Aumento de incontinencia urinaria en mujeres que reciben terapia hormonal postmenopáusica Grodstein F,Lifford K, Resnick NM,Curhan GC. Postmenopausal hormone therapy and risk of developing urinary incontinence.Obstet Gynecol 2004;103:254-260. Nivel de evidencia II-2. La terapia hormonal postmenopáusica (TH) podría aumentar el riesgo de desarrollar incontinencia urinaria, pero el riesgo decrece una vez que la TH se discontinúa, de acuerdo a datos del Nurses Health Study. Investigadores analizaron datos de aproximadamente 40.000 mujeres entre 50 y 75 años. Durante un seguimiento de 4 años, aproximadamente 3.2% reportaron experimentar incontinencia urinaria (“goteo” o pérdida del control de orina) mensualmente y 1.6% reportaron al menos incontinencia semanal.
El riesgo relativo (RR) fue significativamente alto en mujeres usuarias de TH, independientemente de si recibian estrogenoterapia solamente (ET) o estrógenos más progesterona (EPT). Comparado con no usuarias, el riesgo relativo fue el siguiente: 1.54 para usuarias de ET oral (95% CI, 1.44-1.65); 1.68 para usuarias de ET transdérmica (95% CI, 1.41-2.00); 1.34 para usuarias de EPT oral (95% CI, 1.24-1.44) y 1.46 para usuarias EPT transdérmica. Usuarias anteriores de TH tuvieron un RR de 1.14 (95% CI, 1.06-1.23) que fue significativamente menor que el RR de usuarias actuales. El riesgo de desarrollar incontinencia decrece con el aumento del tiempo desde que se usó por última vez TH. Después de 10 años, el RR fue no significativo 1.02 (95%CI, o.91-1.14). Ni el tipo de hormona administrada ni la dosis cambió sustancialmente los resultados. Comentario:
El supuesto beneficio del estrógeno como tratamiento para la incontinencia urinaria en mujeres postmenopáusicas se ha visto desafiado por estudios randomizados, controlados que muestran que TH oral empeora o no tiene efectos clínicos en los síntomas de incontinencia. Existe información limitada acerca de si la TH puede prevenir incontinencia urinaria en mujeres postmenopáusicas.
Este estudio de cohortes sugiere que el uso de TH oral y transdérmica, ya sea ET o EPT, aumenta el riesgo de desarrollar incontinencia. La principal relevancia de este estudio es el diseño longitudinal que establece dos importantes relaciones temporales -HT precede al comienzo de los síntomas de incontinencia ,y el cese de HT mejora los síntomas. La principal limitación de este estudio es que no puede examinarse por separado la incontinencia de esfuerzo de la urgencia.
Mientras se aguardan resultados de estudios randomizados, el contexto y calidad de este estudio observacional provee evidencia suficiente para recomendar el no uso de TH para prevención de la incontinencia de orina.Aunque sería apropiado aconsejar a las mujeres que podría aumentar el riesgo de desarrollar incontinencia, el riesgo absoluto es pequeño (incidencia 1.6%-3.2%) y parece ser reversible al cesar la TH. L. Elaine Waetjen, MD
Profesor Asistente, Director de Uroginecología
Departamento de Obstetricia y Ginecología
University of California at Davis
Sacramento,CA
Raloxifeno tiene poco efecto en incontinencia urinaria Waetjen LE, Brown JS,Modelska K, Blackwell T, Vittinghoff E, Cummings SR, for the MORE Study Group. Effect of raloxifene on urinary incontinence: a randomized controlled trial.Obstet Gynecol 2004;103:261-266. Nivel de evidencia I La terapia a largo plazo con raloxifeno para osteoporosis no aumenta la incontinencia urinaria en mujeres postmenopáusicas, de acuerdo a los resultados del estudio de 3 años del MORE (multiple outcomes of raloxifene) un estudio clínico randomizado, controlado por placebo. Para determinar la incontinencia urinaria (esfuerzo y urgencia) 963 mujeres con osteoporosis y al menos 2 años de postmenopausia (edad promedio 68.3 años) fueron asignadas al azar a raloxifeno (60 o 120mg/día) un modulador selectivo de los receptores estrogénicos (SERM) o placebo. Las participantes completaron cuestionarios acerca de incontinencia urinaria al comienzo y 3 años más tarde.
El análisis mostró después de 3 años de tratamiento que no se encontraron diferencias significativas entre raloxifeno y placebo en varias medidas: severidad de la incontinencia urinaria (OR 1.02;95%CI 0.78-1.34) ,empeoramiento (OR 1.05;95%CI 0.75-1.48) desarrollo de nueva incontinencia (OR 0.95;95%CI 0.59-1.52) desarrollo de incontinencia de esfuerzo (OR 1.01, 95%CI 0.71-1.43) o desarrollo de urgencia (OR 1.20;95%CI 0.86-1.68). Aproximadamente 60% de las mujeres no tuvieron cambios en episodios de incontinencia urinaria desde el principio.
Comentario:
Los resultados de este estudio multicéntrico son alentadores para mujeres que usan raloxifeno. Estos datos llegan a tiempo, a la luz de un estudio (Vardy Am J Obstet Gynecol 2003) que reporta que raloxifeno (y tamoxifeno) empeoran el prolapso genital comparado con estrógenos equinos conjugados (EEC) o placebo, y que estos dos SERMs no mejoran el perfil citohormonal de la uretra y la vagina cuando se comparan con EEC. En el abstract de un estudio presentado en febrero del 2004 en la reunión de la Sociedad de Urodinámica y Urología Femenina (Isom-Batz et al) entre 801 sobrevivientes de cáncer de mama que usan tamoxifeno, los investigadores notaron un aumento del riesgo de desarrollar incontinencia urinaria en mujeres sin antecedentes de ésta antes del tratamiento. En mujeres con antecedente de incontinencia urinaria anterior al tratamiento, el tamoxifeno se asoció con empeoramiento de los síntomas. Para continuar evaluando este tema, los futuros estudios con SERMs necesitan incluir pruebas urodinámicas además de cuestionarios. Gloria Bachmann,MD
Decano Asociado al Women’s Health
Profesor de Obstetricia y Ginecología y Medicina
University of Medicine and Dentistry of New Jersey-Robert Wood Johnson Medical School
New Brunswick,NJ
No habría aumento de los sofocos cuando se cambia de terapia hormonal a raloxifeno Gordon S,Walsh BW,Ciaccia AV,Siddhanti S,Rosen AS,Plouffe L. Transition from estrogen-progestin to raloxifene in postmenopausal women:effect on vasomotor symptoms.Obstet Gynecol 2004;103:267-273. Nivel I de evidencia. Las mujeres que cambiaron de terapia con estrógeno y progesterona (EPT) a raloxifeno para prevención de osteoporosis no experimentaron un incremento de la frecuencia o severidad de los síntomas vasomotores , comparado com mujeres que cambiaron a placebo, de acuerdo a este estudio randomizado, controlado con placebo. Además, las mujeres que cambiaron abruptamente de EPT a raloxifeno aparentemente tendrían la misma frecuencia de síntomas vasomotores que aqeullas que esperaron 4 o 12 semanas para hacerlo. Para este estudio fueron enroladas 266 mujeres postmenopáusicas (edad promedio 57.5 años) que recibieron EPT (dosis de 0.625mg/día de EEC más 2.5 o 5mg/día de acetato de medroxiprogesterona) por lo menos durante 5 meses. Sólo 16% de las mujeres experimentaban sofocos con EPT. Las mujeres fueron asignadas a uno de los cuatro regímenes: 12 semanas EPT(grupo control), 12 semanas placebo, 4 semanas placebo y luego 8 semanas raloxifeno ,o 12 semanas raloxifeno. Estos regímenes fueron seguidos por 36 semanas de tratamiento con raloxifeno (60mg/día)
Durante este régimen de 12 semanas, la frecuencia y severidad de los sofocos fue significativamente alta comparado con el inicio en los 3 grupos sin EPT, aumentando desde 1 por semana hasta 11 a 12 por semana a la semana 4, 18 a 24 por semana a la semana 8 y 13 a 16 por semana a la semana 12. La comparación de los 3 grupos sin EPT no mostró diferencias significativas (como se esperaba, no hubo diferencias significativas desde el inicio para las usuarias de EPT que no cambiaron su régimen de tratamiento). En los grupos sin EPT, el grupo de mujeres que reportaron sofocos después de discontinuar EPT fue del 54% a la semana 4, 72% a la semana 8 y 69% a la semana 12. No se encontraron diferencias significativas entre los grupos. Asimismo, la frecuencia y severidad de los sudores nocturnos también aumentó significativamente en los 3 grupos sin EPT durante las 12 semanas, sin diferencias entre los grupos. El porcentaje de mujeres que reportaron sudores nocturnos fue 56% a la semana 4, 60% a la semana 8 y 58% a la semana 12.
Comentario:
Raloxifeno es un SERM aprobado por FDA para la prevención y tratamiento de la osteoporosis, y bajo investigación para la prevención del cáncer de mama. Dada la preocupación sobre la seguridad de EPT a largo plazo, se espera que a muchas mujeres se les prescriban agentes como el raloxifeno para prevención y tratamiento de la osteoporosis.Estudios clínicos randomizados con raloxifeno han sugerido que este agente es asociado con un pequeño aumento de la prevalencia de sofocos comparado con placebo [Cummings JAMA 1999; Davies Obstet Gynecol 1999].
Sin embargo,las mujeres con sofocos de moderados a severos fueron excluidas de la mayoria de los estudios. Loprinzi y col [Loprinzi Clin Breast Cancer 2000] mostraron que el tamoxifeno es más probable que provoque sofocos en mujeres que sufrieron síntomas durante la transición menopáusica.En este estudio de Gordon y col, seguido del retiro de EPT, las mujeres experimentaron aumentos similares de los sofocos usando placebo o raloxifeno.
Seria interesante evaluar las razones para prescribir EPT y correlacionar la presencia de síntomas menopáusicos anteriores al uso de EPT con síntomas mientras reciben raloxifeno. Estos datos podrían ayudar a predecir la probabilidad de que una mujer sufra sofocos cuando recibe raloxifeno.
Vered Stearns ,MD
Profesor Asistente de Oncología
The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at John Hopkins
Baltimore,MD
Comentario:
Este estudio clínico cuidadosamente diseñado provee asesoramiento de los síntomas (particularmente sofocos) que siguen al cese de TH. Confirma el resultado de un estudio reciente en mujeres que suspendieron TH (Grady Obstet Gynecol 2003) mostrando que 3 de 4 mujeres que suspendieron TH desarrollaron síntomas. Los síntomas no son severos, solo una minoria (alrededor del 25%) necesita retornar a la TH por síntomas intolerables. Este estudio de Gordon el al muestra una medida certera del momento y severidad de los síntomas por deprivación hormonal. Además muestra que la prevalencia y severidad de los sofocos es la misma entre mujeres que cambian a raloxifeno y aquellas que cambian a placebo.
Podemos preguntarnos por qué el estudio falló al mostrar la propención del raloxifeno de causar sofocos. Primero, la prevalencia de sofocos reportada en usuarias de raloxifeno fue baja. En estudios clínicos, el efecto adverso de sofocos por raloxifeno es solo 5% a 10% mayor que el placebo. Segundo, encontrar esta pequeña proporción es más dificil entre mujeres con alta y variable tasa de síntomas.
Es necesario considerar cómo estos resultados cambiarán el manejo de mujeres que suspendan TH y cambien a raloxifeno. Existen dudas acerca de cambiar abruptamente porque es más probable que los sofocos aumenten. Las mujeres pueden atribuir estos síntomas a la nueva medicación (raloxifeno) y consecuentemente suspenderla. Basado en éste y otros estudios, podemos informar a las mujeres que cuando discontinuan TH , tienen una chance de 2 en 3 de tener sofocos, que estos síntomas pueden cambiar o aumentar en 12 semanas y que pueden persistir varios meses. Sin embargo, solo una minoria de las mujeres encontrará estos síntomas muy problemáticos.
Yo desacuerdo con la conclusión de los autores que cambiar inmediatamente de TH a raloxifeno es una “aproximación clínica aceptable”. No veo la necesidad de apurarse a cambiar de TH a raloxifeno y es preferible tomar el tiempo necesario para cesar TH minimizando los síntomas .Más aún, esta aproximación permite determinar la severidad de los síntomas al inicio y discriminar los síntomas debidos al retiro de TH y aquellos debidos a los efectos hipotálamo hipofisarios del raloxifeno. Bruce Ettinger,MD
Profesor Clínico de Medicina y Radiología
University of California
San Francisco,CA
Comentario:
Este estudio es importante y útil para el clínico que considera rotar pacientes de TH a raloxifeno. Anteriormente, muchos médicos han usado empiricamente una transición de 4 semanas. Este estudio indica que el pico de incidencia de los síntomas vasomotores fue de alrededor de 8 semanas después de discontinuar TH. Más aún, la incidencia de los síntomas vasomotores no fue mayor si el raloxifeno se comenzó inmediatamente o después de 4 semanas de transición.Como las mujeres que experimentan síntomas al discontinuar TH se inclinan a creer que se asocia con el uso de la nueva droga, yo estoy fuertemente de acuerdo con la recomendación del autor de que, si se usará un período de transición, basado en estos datos, debe ser de 8 semanas. Steven R. Goldstein, MD
Profesor de Obstetricia y Ginecología
Director de Ultrasonido Ginecológico
Co-Director de Densitometria Osea
New York University School of Medicine
New York,NY
Traducción: Prof. Dra. Blanca Campostrini.
Prof. Adjunta. Cátedra Ginecología.”A”. UNLP.
Jefe de Servicio de Ginecología. HIGA. Gral.San Martín de La Plata. Dra Liliana Taich.
Jefe de Residentes. Servicio de Ginecología. HIGA. Gral San Martín de La Plata.
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